Larimar Therapeutics, Inc. ha annunciato dati positivi di prima linea e il completamento con successo del suo studio di esplorazione della dose di Fase 2, controllato con placebo, della durata di quattro settimane, su nomlabofusp (CTI-1601) in partecipanti con atassia di Friedreich (FA). Nomlabofusp è stato generalmente ben tollerato e ha dimostrato un aumento dose-dipendente dei livelli di frataxina (FXN) in tutti i tessuti valutati (pelle e cellule buccali) dopo una somministrazione giornaliera di 14 giorni seguita da una somministrazione a giorni alterni fino al giorno 28 nelle coorti da 25 mg e 50 mg. I partecipanti alle coorti da 25 mg (n=13) e 50 mg (n=15) sono stati randomizzati 2:1 a ricevere iniezioni sottocutanee di nomlabofusp o placebo.

Risultati chiave della Fase 2 - Cambiamenti mediani nei livelli di FXN dal basale per le coorti da 25 mg e 50 mg di nomlabofusp - Cellule cutanee: 2,81 pg/µg per la coorte da 25 mg e 5,57 pg/µg per la coorte da 50 mg - Cellule buccali: 0,56 pg/µg per la coorte da 50 mg.56 pg/µg per la coorte da 25 mg e 0,72 pg/µg per la coorte da 50 mg - Come si è visto nello studio sulla dose multipla ascendente (MAD), quando si passa al dosaggio a giorni alterni, i livelli di FXN diminuiscono rispetto ai livelli raggiunti con il dosaggio giornaliero, ma rimangono superiori al basale. Tutti i pazienti trattati hanno dimostrato un aumento dei livelli di FXN nelle cellule cutanee e la maggior parte dei pazienti ha dimostrato anche un aumento dei livelli di FXN nelle cellule buccali. Al Giorno 14, tutti i pazienti con livelli quantificabili al basale e al Giorno 14 trattati con 50 mg di nomlabofusp hanno raggiunto livelli di FXN nelle cellule cutanee superiori al 33% del livello medio trovato nei volontari sani, e 3 dei pazienti hanno raggiunto livelli superiori al 50% del livello medio dei volontari sani.

Sebbene i livelli di FXN misurati nelle cellule buccali mostrino un alto grado di correlazione con i livelli di FXN misurati nelle cellule cutanee, è stata riscontrata una maggiore variabilità nei livelli di FXN nelle cellule buccali rispetto alle cellule cutanee, sia nello studio a dose multipla ascendente che nello studio di esplorazione della dose di Fase 2. Le cellule cutanee hanno un tasso di turnover inferiore e un livello di turnover inferiore. Le cellule cutanee hanno un tasso di turnover inferiore e la pelle è un tessuto più stabile. Anche il metodo di raccolta delle cellule cutanee è ben consolidato e standardizzato, il che fornisce una misura più affidabile e riproducibile delle variazioni dei livelli di FXN con il trattamento rispetto alle cellule buccali.

I livelli mediani di FXN al basale nelle cellule cutanee erano di 3,70 pg/µg e 2,12 pg/µg per le coorti da 25 mg e 50 mg, rispettivamente, e nelle cellule buccali erano di 1,78 pg/µg e 1,61 pg/µg per le coorti da 25 mg e 50 mg, rispettivamente. Cambiamenti nei livelli di FXN dopo la somministrazione di Nomlabofusp nello studio di Fase 2 al giorno 14 (QD: una volta al giorno per 14 giorni) e al giorno 28 (QOD: a giorni alterni dopo il giorno 14 Dati chiave di farmacocinetica e sicurezza di Fase 2 per le coorti da 25 mg e 50 mg di Nomlabofusp. Si è osservato un rapido assorbimento dopo la somministrazione sottocutanea di nomlabofusp con aumenti proporzionali alla dose di esposizione con l'aumentare delle dosi - Generalmente ben tollerato senza eventi avversi gravi riportati - Nessun evento avverso grave nella coorte da 50 mg.

Un evento avverso grave per una reazione allergica al farmaco in studio è stato segnalato nella coorte da 25 mg ed è stato risolto con il trattamento standard - 18 dei 19 partecipanti a cui è stato somministrato nomlabofusp hanno completato lo studio, con un partecipante nella coorte da 25 mg che si è ritirato a causa della suddetta reazione allergica che si è risolta con il trattamento standard. Gli eventi avversi più comuni sono stati reazioni lievi e moderate al sito di iniezione. Aggiornamenti sul percorso regolatorio di Nomlabofusp nella FA - La FDA ha riconosciuto che la carenza di frataxina sembra essere fondamentale per il meccanismo patogenetico della FA e che continua ad esserci un bisogno insoddisfatto di trattamenti per i pazienti affetti da FA che affrontino la fisiopatologia della malattia sottostante.

Discussioni in corso con l'FDA sulle prove necessarie per sostenere una richiesta di approvazione accelerata, comprese indagini farmacologiche non cliniche supplementari, FXN, informazioni di supporto sulla PD e sugli esiti clinici dello studio OLE e ulteriori dati sulla sicurezza clinica. L'inizio di uno studio di conferma è previsto prima della presentazione del BLA. La potenziale presentazione del BLA è prevista per la seconda metà del 2025.