NRx Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato che il suo farmaco sperimentale NRX-101, designato come Breakthrough Therapy, rispetto a lurasidone, ha dimostrato una promettente, anche se non ancora statisticamente significativa, riduzione del 33% della suicidalità, insieme a una riduzione del 70% (P=.076) dei sintomi di acatisia, un effetto collaterale degli antidepressivi che è strettamente legato al suicidio e considerato un'emergenza medica. A causa della natura ad alto rischio di questi pazienti, non è stato possibile utilizzare un gruppo placebo e NRX-101, una combinazione a dose fissa di D-cicloserina (DCS) e lurasidone, è stato confrontato con il solo lurasidone (lo standard di cura).

Nello studio STABIL-B (STABIL-B), pubblicato in precedenza dall'Azienda, NRX-101 ha dimostrato di essere superiore a lurasidone nel ridurre sia la depressione che la suicidalità dopo la ketamina, mostrando al contempo una tendenza a ridurre l'acatisia (un effetto collaterale che comporta irrequietezza e agitazione, considerato un segnale di allarme di un imminente suicidio). In questo studio, senza l'uso precedente di ketamina, NRX-101 e lurasidone erano comparabili nel loro effetto sulla depressione. Si trattava di uno studio randomizzato, prospettico, in doppio cieco, condotto in più siti negli Stati Uniti, il cui protocollo e il piano di analisi statistica possono essere consultati su www.clinicaltrials.gov (NCT03395392).

Nello studio attuale, senza l'uso precedente di ketamina, NRX-101 e lurasidone hanno mostrato effetti antidepressivi comparabili, riducendo ciascuno la depressione (l'endpoint primario) sulla Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) di circa il 50% rispetto al basale. Lurasidone è noto per ridurre i sintomi della depressione di circa 4 punti in molteplici studi registrativi rispetto al placebo. L'analisi della suicidalità utilizzando la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ha dimostrato un vantaggio sostenuto del 33% nella remissione dalla suicidalità a favore di NRX-101 (vedere figura).

Questa differenza non era statisticamente significativa nella dimensione del campione di fase 2, ma soddisfaceva i criteri originali di zona promettente dello studio e, se sostenuta in uno studio di registrazione di 300 o più pazienti, sarebbe stata alimentata per produrre un risultato statisticamente significativo. La riduzione della suicidalità è paragonabile a quella dimostrata dopo la ketamina, sia nello studio STABIL-B dell'Azienda che in uno studio indipendente che confrontava la DCS con il placebo dopo la ketamina (Chen, et al.).

Una remissione significativa della suicidalità non è stata dimostrata con nessun farmaco antidepressivo orale precedente? In effetti, i farmaci antidepressivi hanno un'avvertenza Black Box di aumento del rischio di suicidio. La riduzione dell'acatisia è stata identificata per la prima volta in laboratorio come una caratteristica distintiva della DCS ed è alla base delle indicazioni approvate nei brevetti di Composizione della Materia dell'Azienda.

L'acatisia è spesso caratterizzata come uno stato di agitazione e irrequietezza motoria che è associato a tentativi di suicidio particolarmente impulsivi e tragicamente efficaci, come l'impiccagione, la sparatoria, il salto da edifici e davanti a veicoli e treni. In questo studio, è stata osservata una differenza relativa del 75% sulla Barnes Akathisia Rating Scale (BARS), con P=0,076 a due lati, che dovrebbe raggiungere la significatività in uno studio di dimensioni registrative adeguatamente alimentato. Sebbene la riduzione dell'acatisia non sia proposta come indicazione primaria in etichetta, il continuo riscontro di una riduzione statisticamente significativa di questo effetto collaterale sarebbe di grande supporto all'endpoint primario dimostrato di riduzione della suicidalità e fornirebbe una conferma clinica.

Sulla base di questi risultati e dell'adozione diffusa della ketamina come trattamento iniziale per la depressione suicidaria, l'Azienda ritiene che NRX-101 possa diventare il farmaco di scelta per potenziare l'effetto della ketamina nei pazienti con suicidalità acuta e subacuta. L'FDA ha recentemente confermato all'Azienda che l'Accordo di Protocollo Speciale per questa indicazione rimane in vigore, a condizione che l'Azienda presenti un'Approvazione di Nuovo Farmaco per la ketamina, prevista entro luglio 2024. Inoltre, l'Azienda intende esplorare il ruolo di NRX-101 come trattamento primario per la popolazione molto più ampia (circa 7 milioni negli Stati Uniti) di pazienti con depressione bipolare che non presentano una suicidalità attiva e, pertanto, non necessitano di un trattamento preventivo con ketamina per via endovenosa.