ProQR ha annunciato oggi AX-0810 per le malattie colestatiche, mirato a NTCP, e AX-1412 per le malattie cardiovascolari, mirato a B4GALT1, come programmi iniziali della pipeline. Questi programmi condividono diverse caratteristiche chiave, tra cui un profondo radicamento nella genetica umana, il potenziale di avere un impatto importante in indicazioni con un'elevata necessità medica non soddisfatta, la capacità di sfruttare la tecnologia di somministrazione al fegato già collaudata, l'opportunità di monitorare i biomarcatori precoci per stabilire l'impegno del bersaglio negli studi di Fase I per la prova di concetto sull'uomo e la disponibilità di endpoint clinici ben definiti. I disturbi colestatici sono causati da un accumulo di acidi biliari nel fegato. Senza trattamento, il danno progredisce attraverso vari stadi fino all'insufficienza epatica.

Il trapianto di fegato è spesso necessario per la colangite sclerosante primaria (PSC) e l'atresia biliare (BA), due forme di malattia colestatica per le quali attualmente non esistono farmaci approvati. AX-0810 è progettato per introdurre una variante di perdita di funzione (LOF) che è stata trovata nella genetica umana per impedire il riassorbimento degli acidi biliari nel fegato. In base al suo meccanismo d'azione, AX-0810 ha il potenziale per diventare un trattamento modificante la malattia per una serie di patologie colestatiche.

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono un gruppo di condizioni di salute che colpiscono il cuore e i vasi sanguigni, come l'aterosclerosi, che può portare a problemi gravi come infarto, insufficienza cardiaca e ictus. AX-1412 introduce una variante in B4GALT1 che è associata nella genetica umana a una probabilità significativamente inferiore di sviluppare malattie cardiovascolari. ProQR intende far progredire AX-1412, che ha come target B4GALT1, fino alla fase iniziale di proof of concept clinico, per poi cercare un partner per questo programma.

All'evento di R&S, l'Azienda sottolinea anche i dati di proof of concept della piattaforma, tra cui l'editing consistente dell'RNA riportato nei modelli del sistema nervoso e del fegato: Editing fino al 40% riportato nel sistema nervoso dei topi in vivo, che porta a un cambiamento di 26 volte nel recupero della funzione proteica. Editing fino al 50% riportato nel fegato dei topi in vivo. Editing fino al 50% riportato nel sistema nervoso di NHP in vivo Inoltre, la tecnologia Axiomer di ProQR raggiunge una maggiore efficienza di editing e l'assorbimento degli epatociti in vivo, dimostrando che la tecnologia di rilascio del GalNAc non interferisce con l'editing A-to-I.

Al di là della correzione, la piattaforma tecnologica di editing dell'RNA Axiomer ha un'ampia applicabilità e una prova di concetto in molteplici forme di modulazione proteica, compresa la capacità di modulare le proteine alterando la funzione, cambiando le modifiche post-traduzionali e modificando le interazioni proteiche, come dimostrato nei modelli preclinici.