Relay Therapeutics, Inc. ha annunciato, nel corso di una presentazione orale, i dati clinici intermedi dell'ultima ora per RLY-4008, un inibitore di piccole molecole sperimentale, potente, selettivo e orale del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2), in uno studio clinico globale di fase 1/2 in pazienti con CCA alterato da FGFR2 e altri tumori solidi multipli. I dati intermedi presentati l'11 settembre 2022 al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) dimostrano un tasso di risposta globale (ORR) dell'88% alla dose cardine di RLY-4008, 70 mg una volta al giorno (QD), al 1° agosto 2022, e supportano ulteriormente l'ipotesi che l'inibizione selettiva di FGFR2 possa migliorare il trattamento dei pazienti con tumori guidati da FGFR2. I dati presentati al Congresso ESMO si basano su una data limite del 1 agosto 2022, relativa alle fasi di escalation della dose e di espansione della dose dello studio.

I dati ad interim comprendevano un database di sicurezza di 195 pazienti, con 89 pazienti trattati alla dose cardine di 70 mg QD, di cui 17 erano pazienti CCA FGFRi-naïve con fusione FGFR2 idonei per la valutazione dell'efficacia (pazienti con malattia misurabile che hanno avuto l'opportunità di =2 valutazioni del tumore per confermare la risposta o hanno interrotto il trattamento con < 2 valutazioni del tumore). 15 dei 17 pazienti valutabili per l'efficacia alla dose pivotal hanno avuto una risposta parziale, con un ORR ad interim dell'88% (14 confermati, 1 non confermato in un paziente in corso). 13 dei 15 responder rimangono in trattamento; 1 responder è uscito dallo studio per essere resecato con intento curativo.

I due pazienti con la migliore risposta di malattia stabile rimangono in trattamento. Più in generale, attraverso tutti i livelli di dose e i programmi, 38 pazienti con CCA FGFRi-naïve con fusione FGFR2 erano eleggibili per la valutazione dell'efficacia, di cui 24 hanno avuto una risposta parziale, con un ORR ad interim del 63% (22 confermati, 2 non confermati). L'analisi della sicurezza ad interim alla data di cut-off del 1° agosto 2022 è stata generalmente coerente con l'analisi della divulgazione dei dati di giugno 2022: la maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento erano previsti FGFR2 on-target, di basso grado, monitorabili, gestibili e ampiamente reversibili.

Non sono stati osservati eventi avversi di grado 4 o 5. Le tossicità fuori bersaglio di iperfosfatemia e diarrea hanno continuato ad essere clinicamente insignificanti. RLY-4008 è un potente, selettivo e orale inibitore di piccole molecole di FGFR2, un recettore tirosin-chinasi che è frequentemente alterato in alcuni tipi di cancro.

FGFR2 è uno dei quattro membri della famiglia FGFR, un insieme di proteine strettamente correlate con sequenze proteiche e proprietà molto simili. A livello preclinico, RLY-4008 ha dimostrato l'uccisione dipendente da FGFR2 nelle linee cellulari tumorali e ha indotto la regressione nei modelli in vivo, mentre è stata osservata un'inibizione minima di altri bersagli, compresi altri membri della famiglia FGFR. Inoltre, RLY-4008 ha dimostrato una forte attività contro le mutazioni cliniche note di resistenza on-target nei modelli preclinici cellulari e in vivo.

RLY-4008 è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico su pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici alterati da FGFR2, con una coorte a braccio singolo, potenzialmente registrativa, per il CCA con fusione FGFRi-naïve FGFR2.