Relay Therapeutics, Inc. ha annunciato i primi dati clinici di RLY-2608, il primo inibitore allosterico noto, pan-mutante e isoforme-selettivo di PI3Ka. I dati supportano la prova clinica iniziale del meccanismo, dimostrando che RLY-2608 ha raggiunto un coinvolgimento selettivo del bersaglio a più dosi efficaci previste, con un profilo iniziale di sicurezza e tollerabilità favorevole. Questi dati saranno presentati il 18 aprile 2023 al Meeting Annuale 2023 dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR).

ReDiscover u RLY-2608 Studio First-in-Human: RLY-2608 è attualmente valutato in una parte di dose-escalation di ReDiscover, uno studio first-in-human, progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività antitumorale preliminare in due bracci separati. Il braccio di monoterapia è iniziato nel dicembre 2021 e ha arruolato 19 pazienti con tumori solidi non resecabili o metastatici con una mutazione PI3Ka. Questo braccio comprendeva un'ampia diversità di tumori solidi, prevalentemente tipi di tumore non previsti come sensibili all'inibizione PI3Ka con un singolo agente. Il braccio di combinazione RLY-2608 + fulvestrant è iniziato nell'aprile 2022 e ha arruolato 23 pazienti con tumore al seno PI3Ka mutante, HR+, HER2u localmente avanzato o metastatico.

In entrambi i bracci dello studio, le pazienti arruolate avevano ricevuto un livello significativo di terapie precedenti, comprese tutte le pazienti con tumore al seno che avevano ricevuto almeno una terapia endocrina e un inibitore CDK4/6 precedenti. La data limite per i dati riportati all'AACR era il 9 marzo 2023. Ampia gamma di mutazioni PI3Ka rappresentate nelle pazienti arruolate: Tra le 27 pazienti con tumore al seno (4 mono + 23 combo), 12 presentavano mutazioni della chinasi, 10 mutazioni elicoidali e nove altre mutazioni.

Esposizione target sostenuta di ~80%+ di inibizione di PI3Ka mutante raggiunta a dosi multiple: Nel braccio di monoterapia, i pazienti hanno ricevuto sette dosi diverse, da 50 mg due volte al giorno (BID) a 400 mg BID. Nel braccio di combinazione, i pazienti hanno ricevuto cinque diverse dosi BID, da 100 mg a 800 mg BID. RLY-2608 ha raggiunto un'esposizione target selettiva a più dosi, con l'esposizione target definita come inibizione continua di PI3Ka mutante di circa l'80 percento o superiore.

Questo risultato è stato raggiunto con la monoterapia da 400 mg BID e con le dosi di combinazione da 600 mg BID e 800 mg BID. Dimostrata l'inibizione selettiva di PI3Ka: RLY-2608 ha dimostrato un impegno selettivo del target PI3Ka mutante a dosi multiple. L'impatto osservato sull'omeostasi del glucosio è stato complessivamente limitato e non è stata osservata iperglicemia di Grado 3.

Si ritiene che l'omeostasi del glucosio sia un indicatore importante del profilo di selettività clinica di RLY-2608 e della sua potenziale capacità di evitare questa tossicità chiave fuori bersaglio associata all'inibizione wild-type. La diminuzione delle mutazioni PI3Ka nel ctDNA dei campioni dei pazienti supporta la validazione clinica iniziale della capacità di RLY-2608 di inibire selettivamente un'ampia gamma di mutazioni PI3Ka in modo dipendente dalla dose. L'analisi iniziale della sicurezza supporta un profilo significativamente differenziato: RLY-2608 è stato generalmente ben tollerato nei 42 pazienti trattati alla data limite: il profilo di sicurezza generale consisteva per lo più in eventi avversi (AE) di basso grado che erano gestibili e reversibili; in tutte le dosi, non ci sono state tossicità limitanti la dose, nessun AE che ha portato all'interruzione del trattamento e nessun AE di grado 4-5.

Tra i pazienti che hanno ricevuto dosi a esposizioni target (mono: 400 mg BID; combo: 600 mg BID e 800 mg BID; n=17), gli AE sono stati per lo più eventi di basso grado, gestibili e reversibili: Nessuna iperglicemia, diarrea o eruzione cutanea di grado 3, che sono gli AE più comunemente associati all'interruzione del trattamento per le terapie sperimentali e approvate esistenti; nessuna riduzione o interruzione della dose a causa degli AE. Il basso tasso di modifiche della dose legate agli AE ha permesso un'intensità mediana della dose di almeno il 98% in tutti i livelli di dose.