Repare Therapeutics Inc. ha comunicato i dati iniziali positivi dei Moduli 1 e 2 del suo studio clinico di Fase 1 MITO, in corso, che valuta lunresertib da solo e in combinazione con camonsertib, un inibitore di ATR. I dati saranno presentati in una sessione plenaria intitolata "Nuovi farmaci all'orizzonte" alla Conferenza Internazionale AACR-NCI-EORTC sui bersagli molecolari e la terapia del cancro, che si terrà dall'11 al 15 ottobre 2023 a Boston, Massachusetts.

Lunresertib (RP-6306) è una piccola molecola inibitrice della PKMYT1, prima nella classe dell'oncologia di precisione, che ha come bersaglio l'amplificazione CCNE1, le alterazioni FBXW7 e PPP2R1A nei tumori solidi. Lunresertib viene valutato da solo e in combinazione con camonsertib (RP-3500 /RG6526), un inibitore orale potente e selettivo di ATR sviluppato da Repare e ora associato a Roche per lo sviluppo, escludendo la combinazione lunresertib + camonsertib. Risultati iniziali chiave dello studio clinico di Fase 1 MYTHIC: MYTHIC (NCT: NCT04855656), uno studio clinico di Fase 1 di accelerazione della dose, globale, in aperto, per valutare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività antitumorale preliminare di lunresertib come monoterapia (Modulo 1) o in combinazione con camonsertib (Modulo 2) in pazienti con tumori solidi avanzati che presentano l'amplificazione CCNE1 o alterazioni deleterie FBXW7 o PPP2R1A, ha raggiunto la prova clinica del concetto.

Al 5 settembre 2023, data limite per i dati presentati al congresso AACR-NCI-EORTC, erano stati arruolati 67 pazienti nel Modulo 1 e 59 pazienti nel Modulo 2. La risposta complessiva (OR) definita dal protocollo (risposte RECIST o GCIG CA-125) alla dose preliminare raccomandata di fase 2 della combinazione (RP2D) è stata del 33,3% (N=18); la CBR alla RP2D preliminare della combinazione (risposta complessiva o malattia stabile di almeno 16 settimane senza progressione del tumore) è stata del 50,0%. In tutti i pazienti valutabili, in tutte le dosi (N-55), l'OR è stato del 23,6% e il CBR del 41,8%. Nelle pazienti con tumori ginecologici alla combinazione preliminare RP2D (N=10), la risposta RECIST era del 50%, l'OR del 60% e il CBR del 70%.

Le pazienti di questa coorte avevano una mediana di 3 e fino a 9 linee di terapia precedenti. Le risposte RECIST in questo studio di combinazione in corso comprendevano 8 risposte parziali (PR) confermate e 3 non confermate. Inoltre, 3 pazienti con tumori ovarici hanno avuto risposte all'antigene 125 del cancro (CA-125).

Le risposte RECIST e il beneficio clinico con la terapia combinata sono stati osservati in tutte e 3 le alterazioni sensibilizzanti lunresertib: amplificazione CCNE1 o alterazioni deleterie FBXW7 o PPP2R1A. Il tasso di risposta molecolare (MRR) è stato significativamente più alto nella combinazione rispetto alla monoterapia (p=0,003), fornendo ulteriori prove di una maggiore attività antitumorale: il MRR osservato nella terapia di combinazione è stato del 50% (n=24), rispetto al 10% (n=30) con la monoterapia con lunresertib. Per la terapia combinata è stata osservata una sicurezza e una tollerabilità incoraggianti e altamente gestibili (n=59).

L'evento avverso correlato al trattamento (TRAE) più comune è stato l'anemia, con un grado 3 che si è verificato nel 42% dei pazienti: L'anemia è solitamente migliorata con un'interruzione del trattamento di una settimana e con un'assistenza di supporto standard e non ha portato ad alcuna interruzione della terapia al RP2D preliminare. Non sono stati segnalati TRAE di grado 4 o 5 nella RP2D preliminare. I dati indicano chiaramente che la gestione dell'anemia può essere personalizzata e alleviata con un semplice monitoraggio del paziente.

Questo approccio viene ora testato nello studio MYTHIC. Il 35% dei pazienti non ha sviluppato anemia al RP2D preliminare. In genere, i pazienti con anemia di grado 3 avevano i valori di emoglobina più bassi all'ingresso, erano stati intensamente pretrattati con >4 terapie precedenti ed erano di età avanzata.

Raggiunto il primo proof-of-concept clinico per una strategia letale sintetica con un inibitore di PKMYT1 combinato con un inibitore di ATR in pazienti con tumori molecolarmente selezionati. L'arruolamento dei pazienti in MYTHIC continua sia per ottimizzare il programma della combinazione, sia per approfondire i promettenti segnali antitumorali osservati finora in un numero maggiore di pazienti con tumori selezionati e alterazioni genomiche.