Repare Therapeutics Inc. ha rivelato che la polo-like chinasi 4 (PLK4) è il bersaglio del suo programma di sviluppo RP-1664 e ha riferito dati preclinici completi sia per RP-1664 che per l'inibitore Pol? dell'Azienda, RP-3467. RP-1664 è un potenziale inibitore orale di PLK4, selettivo e di prima classe, che è sinteticamente letale con l'amplificazione o la sovraespressione di TRIM37 nei tumori solidi.

I tumori si affidano a PLK4 per la sopravvivenza in presenza di alti livelli di TRIM37. Gli studi preclinici dimostrano che RP-1664 determina una potente letalità sintetica nei modelli di tumore con TRIM37 elevato, sia in vitro che in vivo. Il TRIM37 elevato è una caratteristica riscontrata in una serie di tumori solidi e in quasi tutti i neuroblastomi di alto grado.

RP-3467 è un potenziale inibitore best-in-class della DNA polimerasi theta, o Pol? Pol? è un bersaglio sintetico letale associato ai tumori con deficit di ricombinazione omologa (HRD), compresi quelli con mutazioni BRCA1/2 o altre alterazioni genomiche.

I dati suggeriscono che RP-3467 agisce in sinergia con le terapie che provocano rotture del DNA a doppio filamento, come l'inibizione di PARP, la terapia con radioligandi e le chemioterapie multiple e i coniugati anticorpo-farmaco (ADC). Inoltre, i dati iniziali suggeriscono che l'inibizione di Pol? può interferire con i meccanismi centrali dello sviluppo della resistenza a PARPi.

Punti salienti di RP-1664: RP-1664 è un inibitore PLK4 altamente potente, selettivo e biodisponibile che è sinteticamente letale con l'aumento di funzione di TRIM37. RP-1664 ha dimostrato un'attività monoterapica robusta e dose-dipendente in più modelli preclinici ad alto TRIM37 in diversi tipi di tumore, tra cui il cancro al seno, il cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) e il neuroblastoma. L'Azienda prevede di avviare uno studio di Fase 1 di escalation della dose di RP-1664 in pazienti adulti e adolescenti con tumori solidi TRIM37-high nella prima metà del 2024.

Dati salienti di RP-3467: RP-3467 è un inibitore altamente potente e selettivo del dominio dell'elicasi Pol?. RP-3467 dimostra una sinergia con l'attività dell'inibitore PARP, che ha portato a regressioni tumorali complete e durature in diversi modelli preclinici.

Gli studi preclinici mostrano anche un potenziale di combinazione con diverse altre modalità, tra cui RLT, chemioterapia e ADC. L'Azienda prevede di avviare uno studio clinico di Fase 1 di ricerca del dosaggio di RP-3467 nella seconda metà del 2024.