Seelos Therapeutics, Inc. ha annunciato dati in vivo che dimostrano che una singola dose di SLS-004 ha ridotto la produzione di alfa-sinucleina (a-sinucleina). Questa riduzione dell'a-sinucleina da parte di SLS-004 in un modello animale di malattia di Parkinson (PD) con sovraesposizione di a-sinucleina ha portato a un aumento sostanziale e a un recupero della degenerazione nei neuroni dopaminergici positivi alla tirosina idrossilasi (TH+). I neuroni dopaminergici TH+ nella regione del mesencefalo, chiamata substantia nigra pars compacta (SNpc), sono noti per la degenerazione nei pazienti con PD.

Si ritiene che questa degenerazione porti ai sintomi parkinsoniani cardinali di tremore, rigidità, bradicinesia e disturbi posturali. Questi risultati osservati in un modello di PD in vivo convalidano ed estendono i risultati precedenti dei dati in vitro con SLS-004. SLS-004 ha dimostrato una riduzione terapeuticamente desiderabile dell'SNCA mRNA (RNA messaggero di a-sinucleina), che ha portato a una riduzione dell'espressione della proteina a-sinucleina.

Risultati preliminari dello studio in vivo: L'obiettivo di questo studio in vivo era quello di convalidare ed estendere i risultati in un modello animale di PD basato su precedenti risultati in vitro, descritti in cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC) derivate da un sistema neuronale di pazienti con Parkinson ben caratterizzati con triplicazione del locus SNCA (sistema derivato da hiPSC SNCA-Tri). Il vettore virale A53T a-sinucleina umana che esprime A53T a-sinucleina umana per modellare il PD negli animali è stato utilizzato in questo studio con l'aggiunta dell'introne 1 umano. Il vettore virale A53T a-sinucleina umana è stato caratterizzato nei modelli di topo, ratto e primati non umani per la sua capacità di: esprimere l'A53T a-sinucleina umana, indurre la degenerazione nigrostriatale e modellare la patologia PD quando viene somministrato nella substantia nigra pars compacta (SNpc). La SNpc è un'area cerebrale nota per la degenerazione nella PD e si ritiene che sia il fattore causale dei segni cardinali della malattia, come tremore, rigidità, bradicinesia e disturbi posturali.

La somministrazione del vettore che induce la malattia nella SNpc porta ad un aumento della produzione di proteina a-sinucleina che porta alla degenerazione nigrostriatale e quindi riduce il numero di neuroni dopaminergici TH+ del mesencefalo nella SNpc. In questo studio, il vettore che induce la malattia è stato iniettato nella SNpc insieme all'articolo di prova SLS-004 o all'articolo di controllo nell'altro emisfero e i tessuti cerebrali sono stati valutati alla fine dello studio. I risultati preliminari indicano che una singola dose di SLS-004 somministrata nella SNpc dell'emisfero di prova nel cervello ha prodotto un aumento sostanziale e un recupero dei neuroni dopaminergici TH+ degeneranti rispetto alla somministrazione del vettore di controllo nella SNpc dell'altro emisfero.

La degenerazione nigrostriatale dei neuroni dopaminergici TH+ del mesencefalo nella SNpc è implicata nella patologia PD e attribuita ai segni cardinali dei sintomi parkinsoniani. Nel luglio del 2021, Seelos ha annunciato dati positivi in vivo che dimostrano la down-regulation dell'mRNA e dell'espressione proteica di SNCA da uno studio di SLS-004 in un modello di roditore in vivo che utilizza la tecnologia di terapia genica CRISPR-dCas9. Una singola dose di SLS-004 ha prodotto una riduzione terapeuticamente desiderabile del 27% dell'SNCA mRNA e una riduzione del 40% dell'espressione della proteina SNCA. Seelos intende portare avanti lo studio di SLS-004 nella PD e nell'agosto 2022 è stata selezionata per ricevere una sovvenzione dalla Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research per portare avanti la ricerca e lo sviluppo preclinico del programma SLS-004.

Inoltre, nel giugno 2022, Seelos ha rilasciato dati statisticamente significativi in uno studio di terapia genica in vitro di SLS-004 utilizzando CRISPR-dCas9 nella demenza con corpi di Lewy.