SpringWorks Therapeutics, Inc. ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha accettato la domanda di registrazione di un nuovo farmaco (NDA) per nirogacestat, un inibitore sperimentale della gamma secretasi, per il trattamento di adulti con tumori desmoidi. Alla NDA è stata concessa la Revisione Prioritaria e le è stata assegnata una data di azione del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) del 27 agosto 2023. La designazione di Revisione Prioritaria dell'FDA viene concessa ai farmaci in fase di sperimentazione che trattano una condizione grave e offrono miglioramenti significativi in termini di sicurezza o efficacia.

Inoltre, l'FDA ha dichiarato che al momento non prevede di tenere una riunione del comitato consultivo per discutere la domanda. L'NDA è in fase di revisione nell'ambito del programma Real-Time Oncology Review (RTOR) dell'FDA e si basa sui risultati positivi precedentemente annunciati dello studio di Fase 3 DeFi, uno studio globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato nirogacestat in pazienti adulti con tumori desmoidi. La FDA ha concesso le designazioni Fast Track e Breakthrough Therapy a nirogacestat per il trattamento di pazienti adulti con tumori desmoidi progressivi, non resecabili, ricorrenti o refrattari o fibromatosi profonda.

Nirogacestat ha anche ricevuto la designazione di Farmaco Orfano dalla FDA per il trattamento dei tumori desmoidi. DeFi (NCT03785964) è uno studio di Fase 3 globale, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di nirogacestat in pazienti adulti con tumori desmoidi in progressione. La fase in doppio cieco dello studio ha randomizzato 142 pazienti (nirogacestat, n=70; placebo n=72) a ricevere 150 mg di nirogacestat o placebo due volte al giorno.

I criteri chiave di eleggibilità includevano la progressione del tumore di =20%, misurata dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1) nei 12 mesi precedenti lo screening. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata da una revisione centrale indipendente in cieco, o la morte per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari ed esplorativi includevano le misure di sicurezza e tollerabilità, il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta, le variazioni del volume del tumore valutate con la risonanza magnetica (MRI) e le variazioni dei risultati riferiti dal paziente (PRO).

DeFi include una fase di estensione in aperto, che è in corso. I tumori desmoidi sono tumori rari, aggressivi, localmente invasivi e potenzialmente morbosi dei tessuti molli.1,2 Anche se non metastatizzano, i tumori desmoidi sono associati a un alto tasso di recidiva.2,3,4 Talvolta indicati come fibromatosi aggressiva o fibromatosi desmoidea, questi tumori dei tessuti molli possono essere gravi, debilitanti e, in rari casi, quando le strutture vitali vengono colpite, possono essere pericolosi per la vita.2,5 I tumori desmoidi sono più comunemente diagnosticati nei pazienti di età compresa tra i 20 e i 44 anni, con una prevalenza da due a tre volte superiore nelle donne.4,6,7,8 Si stima che ci siano 1.000-1.650 nuovi casi diagnosticati all'anno negli Stati Uniti.7,8,9 Storicamente, i tumori desmoidi venivano trattati con la resezione chirurgica, ma questo approccio è diventato meno favorito a causa dell'elevato tasso di recidiva dopo l'intervento chirurgico.1,4,10 Attualmente non esistono terapie approvate dalla FDA per il trattamento dei tumori desmoidi. Nirogacestat è un inibitore orale, selettivo, di piccola molecola della gamma secretasi, in fase di sviluppo clinico 3 per i tumori desmoidi e in fase di sviluppo clinico 2 per i tumori ovarici a cellule di granulosa.

Nirogacestat è un farmaco in fase di sperimentazione per il quale non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia. La gamma secretasi taglia molteplici complessi proteici transmembrana, tra cui Notch, che si ritiene svolga un ruolo nell'attivazione dei percorsi che contribuiscono alla crescita dei tumori desmoidi e delle cellule granulose ovariche. La gamma secretasi ha anche dimostrato di scindere direttamente l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) legato alla membrana, con conseguente rilascio del dominio extracellulare (ECD) BCMA dalla superficie cellulare.

Inibendo la gamma secretasi, la BCMA legata alla membrana può essere preservata, aumentando la densità del bersaglio e riducendo al contempo i livelli di ECD solubile della BCMA, che possono servire come recettori decoy per le terapie dirette alla BCMA. La capacità di nirogacestat di potenziare l'attività delle terapie dirette alla BCMA è stata osservata in modelli preclinici di mieloma multiplo. SpringWorks sta valutando nirogacestat come potenziatore BCMA e ha diverse collaborazioni con sviluppatori di BCMA leader del settore per valutare nirogacestat in combinazioni di diverse modalità.

SpringWorks ha anche avviato collaborazioni di ricerca con il Fred Hutchinson Cancer Research Center e il Dana-Farber Cancer Institute per caratterizzare ulteriormente la capacità di nirogacestat di modulare il BCMA e potenziare le terapie dirette al BCMA, utilizzando una serie di modelli preclinici di mieloma multiplo. Nirogacestat ha ricevuto la designazione di farmaco orfano dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento dei tumori desmoidi e dalla Commissione Europea per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli. La FDA ha anche concesso le designazioni Fast Track e Breakthrough Therapy per il trattamento di pazienti adulti con tumori desmoidi progressivi, non resecabili, ricorrenti o refrattari o fibromatosi profonde.