SpringWorks Therapeutics, Inc. ha annunciato che i dati dello studio di Fase 3 DeFi di nirogacestat, un inibitore orale della gamma secretasi in fase di sperimentazione, nei pazienti adulti con tumori desmoidi in progressione, saranno presentati come presentazione orale di ultima generazione durante il Simposio Presidenziale del Congresso 2022 della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO). Lo studio DeFi ha raggiunto il suo endpoint primario di miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), come valutato dalla revisione centrale indipendente in cieco, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo di nirogacestat rispetto al placebo, con una riduzione del 71% del rischio di progressione della malattia (hazard ratio (HR) = 0,29 (95% CI: 0,15, 0,55); p < 0,001). La stima mediana di Kaplan-Meier della PFS non è stata raggiunta nel braccio nirogacestat ed è stata di 15,1 mesi nel braccio placebo.

Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi prespecificati, compresi il sesso, la localizzazione del tumore, il trattamento o l'intervento precedente e lo stato mutazionale. Il tasso di risposta obiettiva confermata (risposta completa + risposta parziale) basato su RECIST v1.1 è stato del 41% con nirogacestat rispetto all'8% con placebo (p < 0,001). Il tasso di risposta completa è stato del 7% nel braccio nirogacestat e dello 0% nel braccio placebo.

Nirogacestat ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente significativi nei risultati riferiti dal paziente (PRO), che erano endpoint secondari chiave dello studio. In particolare, nirogacestat ha ridotto significativamente il dolore (p < 0,001) e altri sintomi specifici del DT (p < 0,001) e ha anche migliorato significativamente il funzionamento fisico/ruolo (p < 0,001) e la qualità di vita complessiva legata alla salute (p=0,007). La maggior parte dei benefici PRO sono stati osservati già nel Ciclo 2, che è stato il primo punto temporale per la valutazione post-trattamento, e sono stati sostenuti per tutta la durata dello studio.

Al momento dell'analisi primaria (7 aprile 2022), la durata mediana del trattamento era di 20,6 mesi per i partecipanti con nirogacestat e 11,4 mesi per quelli con placebo, con la maggior parte dei pazienti con nirogacestat che hanno continuato il trattamento. Nirogacestat ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile nello studio DeFi, con il 95% di tutti gli eventi avversi di trattamento (TEAEs) riportati come di grado 1 o 2. I TEAE più frequentemente segnalati nei partecipanti che hanno ricevuto nirogacestat rispetto al braccio placebo sono stati diarrea (84% vs 35%), nausea (54% vs 39%) e affaticamento (51% vs 36%). Il 42% dei pazienti nel braccio nirogacestat contro lo 0% nel braccio placebo ha richiesto una riduzione della dose a causa delle TEAE e il 20% dei pazienti nel braccio nirogacestat contro l'1% nel braccio placebo ha interrotto il trattamento a causa delle TEAE.

La disfunzione ovarica, definita dagli eventi riferiti dallo sperimentatore di amenorrea, menopausa precoce, menopausa e insufficienza ovarica, è stata osservata nel 75% (27/36) delle donne con potenziale fertile che hanno ricevuto nirogacestat. Questi eventi si sono risolti nel 74% (20/27) delle partecipanti colpite, compreso il 64% (9/14) di queste partecipanti che sono rimaste in trattamento con nirogacestat e il 100% (11/11) delle partecipanti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo.