Taysha Gene Therapies, Inc. ha riportato dati iniziali positivi sull'attività dell'enzima ß-esosaminidasi A (Hex A) nel siero per TSHA-101 in pazienti con le malattie Sandhoff e Tay-Sachs, che rappresentano due forme di gangliosidosi GM2. I dati di oggi sono i primi in assoluto a sostenere l'approccio del vettore bicistronico negli esseri umani che fornisce entrambi i geni HEXA e HEXB nel rapporto endogeno. Sulla base dei dati di storia naturale, i pazienti con gangliosidosi GM2 asintomatica hanno livelli di enzima Hex A che sono almeno il 5% dell'attività normale. I risultati dei pazienti chiave per l'attività dell'enzima Hex A dopo il trattamento con TSHA-101 includono: Paziente 1 (malattia di Sandhoff); raggiungimento di un'attività enzimatica Hex A del 190% e 288% del normale al mese 1 e al mese 3 rispettivamente; che rappresenta 38 volte e 58 volte sopra il presunto livello asintomatico del 5% del normale identificato dalla storia naturale al mese 1 e al mese 3 rispettivamente; Paziente 2 (malattia di Tay-Sachs): Ha raggiunto un'attività enzimatica Hex A del 25% del normale al mese 1; rappresenta 5 volte al di sopra del presunto livello asintomatico del 5% del normale identificato dalla storia naturale; eleggibile solo per l'analisi del mese 1; i dati preliminari suggeriscono che TSHA-101 è stato ben tollerato senza eventi significativi legati al farmaco. Il paziente 1 (Sandhoff) ha dimostrato segni di miglioramento clinico al mese 3 ed è stato ritenuto stabile per tornare a casa. Al ritorno a casa, il paziente 1 (Sandhoff), che non era vaccinato, è stato esposto a un membro della famiglia sintomatico per un'infezione delle vie respiratorie superiori, probabilmente Covid-19, ed è stato ricoverato in ospedale con una polmonite prima di contrarre un'infezione secondaria da stafilococco aureo resistente alla meticillina (MRSA). Il 14 gennaio 2022, il paziente è deceduto per polmonite e versamento pleurico con una concomitante infezione MRSA acquisita in ospedale. L'investigatore principale ha fatto la valutazione iniziale che la morte non era correlata al farmaco in studio. La determinazione finale da parte del comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) è prevista a breve termine. TSHA-101 è una terapia genica sperimentale che fornisce entrambi i geni HEXA e HEXB che comprendono l'enzima ß-esosaminidasi A. I due geni sono guidati da un singolo promotore all'interno di un capside AAV9 che assicura che le due subunità di Hex A siano prodotte nel rapporto endogeno all'interno di ogni cellula, il che è importante per assicurare una produzione efficiente dell'enzima. TSHA-101 è il primo e unico vettore bicistronico attualmente in sviluppo clinico per la gangliosidosi GM2 e ha ottenuto le designazioni di farmaco orfano e di malattia pediatrica rara dalla FDA e di farmaco orfano dalla Commissione europea. TSHA-101 viene somministrato per via intratecale ed è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico di Fase 1/2 a braccio singolo, in aperto, per il trattamento di neonati con gangliosidosi GM2 sponsorizzato dalla Queens University. Ulteriori dati clinici di sicurezza ed efficacia sono attesi entro la fine del 2022. La gangliosidosi GM2 è un raro e devastante disordine monogenico di stoccaggio lisosomiale che fa parte di una famiglia di malattie genetiche neurodegenerative che include le malattie di Tay-Sachs e Sandhoff. La malattia è causata da difetti nei geni HEXA o HEXB che codificano le due subunità dell'enzima ß-esosaminidasi A (Hex A). Questi difetti genetici provocano una disfunzione progressiva del sistema nervoso centrale. L'attività residua dell'enzima Hex A determina la gravità della malattia. La forma infantile della malattia ha un esordio dei sintomi di solito prima dei sei mesi di età con un'attività enzimatica Hex A residua inferiore allo 0,1%. L'insorgenza giovanile si verifica tra 1,5 e cinque anni di età con un'attività enzimatica Hex A residua di circa lo 0,5%. L'insorgenza adulta precoce della malattia ha un'attività enzimatica Hex A residua tra il 2% e il 4%. Non ci sono terapie approvate per questa malattia e il trattamento attuale è limitato alle cure di supporto.