AVROBIO, Inc. ha annunciato nuovi dati intermedi di farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia clinica, che mostrano la stabilizzazione o l'inversione di molteplici misure clinicamente rilevanti in cinque pazienti affetti dalla malattia di Gaucher, dopo aver ricevuto una singola dose di AVR-RD-02, una terapia genica sperimentale a base di cellule staminali ematopoietiche (HSC). Inoltre, a seguito di discussioni positive con gli enti regolatori, AVROBIO prevede di avviare uno studio clinico di Fase 2/3 globale e registrativo nella malattia di Gaucher di tipo 3 (GD3) nella seconda metà del 2023. La malattia di Gaucher è la più grande e comune malattia lisosomiale.

Anche con la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) u l'attuale standard di cura u le persone con la malattia di Gaucher di tipo 1 (GD1) hanno in genere un'aspettativa di vita ridotta e possono sperimentare sintomi debilitanti che riducono significativamente la loro qualità di vita. La GD3 è una forma più grave e progressiva della malattia di Gaucher, che si presenta con manifestazioni sistemiche più diffuse, in genere refrattarie al trattamento standard, oltre a segni e sintomi neurologici. AVR-RD-02 per GD3: primo paziente pediatrico a cui è stato somministrato il farmaco sperimentale AVR-RD-02: Un paziente di 11 anni è stato somministrato all'Università di Manchester, nel Regno Unito, in base al nome del paziente; quindici mesi dopo la terapia genica, il paziente ha normalizzato l'attività enzimatica periferica della glucocerebrosidasi (GCase) e la chitotriosidasi plasmatica, un marcatore dei macrofagi attivati, e rimane fuori dalla terapia enzimatica sostitutiva (ERT) e dalla terapia di riduzione del substrato (SRT); i livelli di albumina del paziente sono aumentati del 33% otto mesi dopo la terapia genica, riflettendo i miglioramenti nella linfoadenopatia e nell'enteropatia? Questo paziente era precedentemente refrattario alla terapia medica massima e multimodale, che comprendeva ERT, SRT, steroidi enterali, restrizioni dietetiche e infusioni intermittenti di albumina;?

Inoltre, il paziente non ha sviluppato nuove lesioni nelle valutazioni di risonanza magnetica dopo la terapia genica, in un contesto di lesioni in rapido sviluppo, e non ha avuto cambiamenti clinicamente rilevabili nello stato neurologico o nuove manifestazioni neurologiche 15 mesi dopo la terapia genica; i dati di sicurezza di questo paziente indicano che non ci sono eventi avversi (AE) correlati al prodotto farmaceutico. Tutti gli AE osservati erano correlati al condizionamento mieloablativo, alla mobilizzazione delle cellule staminali, alla malattia di base o alle condizioni preesistenti. AVR-RD-02 per GD1: Riduzioni clinicamente significative dell'organomegalia e miglioramenti rispetto ai livelli basali di ERT nell'attività plasmatica di liso-Gb1 e chitotriosidasi: Tutti e quattro i pazienti adulti con GD1 nello studio clinico Guard che sono stati infusi con AVR-RD-02 sperimentale fino ad oggi hanno visto un'incisione sostenuta con numeri di copie del vettore (VCN) tra 0,54 e 0,86 per genoma diploide 14 anni.86 per genoma diploide da 14 settimane a due anni dopo la terapia genica, e la ricostituzione dell'attività dell'enzima GCase sia nel plasma che nei leucociti del sangue periferico all'interno dell'intervallo normale; la glucosil-sfingosina (liso-Gb1) è diminuita dal 21% al 70% (21%, 21%, 30% e 70%, rispettivamente) al di sotto dei livelli basali ERT per tutti e quattro i pazienti da 12 settimane a due anni dopo la terapia genica.

Un prodotto metabolico a valle del glucocerebroside, il liso-Gb1, è considerato un biomarcatore sensibile e specifico utilizzato per il monitoraggio della malattia; il metabolita chitotriosidasi è stato ridotto nei due pazienti con campioni valutabili fino ad oggi, riflettendo una riduzione dell'attivazione dei macrofagi e dell'infiammazione. Il livello di chitotriosidasi del paziente 1 si è quasi completamente normalizzato, passando da un massimo di 145,8 µmol/L/h prima del trattamento di terapia genica a 42,4 µmol/L/h (=38,1 µmol/L/h è considerato un intervallo normale) due anni dopo la terapia genica. Il paziente 2, che si trovava nel range di normalità prima del trattamento di terapia genica, è comunque diminuito da 24,3 µmol/L/h al basale a 19,2 µmol/L/h alla settimana 52;3 è importante notare che tre dei quattro pazienti dosati dimostrano una riduzione del volume del fegato e della milza al di sotto del proprio basale ERT.

Il paziente 4 non è ancora uscito abbastanza dalla terapia genica per essere scansionato per il volume del fegato o della milza: I dati del paziente 1 hanno mostrato una riduzione clinicamente significativa del 24% del volume del fegato a 104 settimane dalla terapia genica (il paziente è stato sottoposto a splenectomia durante l'infanzia); i dati del paziente 2 hanno mostrato una riduzione clinicamente significativa dell'11% del volume del fegato e del 23% del volume della milza a 52 settimane dalla terapia genica; i dati del paziente 3 hanno mostrato una riduzione del 4% del volume del fegato e del 19% del volume della milza, a 26 settimane dalla terapia genica. Tutti gli effetti collaterali osservati erano correlati al condizionamento mieloablativo, alla mobilizzazione delle cellule staminali, alla malattia di base o alle condizioni preesistenti. La maggior parte degli effetti collaterali sono stati lievi o moderati e si sono risolti senza sequele cliniche.

Inoltre, i livelli di emoglobina e piastrine, una caratteristica fondamentale del trattamento di successo della malattia di Gaucher, rimangono nella norma dopo la terapia genica; Lo studio clinico Guard1 in corso (NCT04145037) è uno studio multinazionale, in aperto, per valutare la sicurezza e l'efficacia del farmaco sperimentale AVR-RD-02 in circa 8-16 partecipanti (maschi o femmine) di età compresa tra =18 e =50 anni con una diagnosi confermata di GD1. Pianificazione del primo studio clinico controllato e randomizzato per GD3 nel 2023: L'azienda prevede di avviare uno studio clinico pediatrico di Fase 2/3 per il farmaco sperimentale AVR-RD-02 nel GD3 nella seconda metà del 2023, a seguito di incontri costruttivi con la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e l'Agenzia regolatoria per i medicinali e i prodotti sanitari (MHRA) del Regno Unito. Si prevede che lo studio includa circa 40 partecipanti GD3 (maschi o femmine) che saranno randomizzati 1:1 a ricevere la terapia genica HSC o a continuare a ricevere la ERT standard.

Dopo il periodo di osservazione, i partecipanti idonei che hanno ricevuto la ERT possono passare al braccio attivo e ricevere la terapia genica HSC; l'endpoint primario di efficacia previsto è un nuovo endpoint multidominio che riflette la natura sistemica ed eterogenea della malattia di Gaucher, compresa l'atassia (compromissione della coordinazione), la capacità respiratoria e il volume di fegato e milza. Una misura di efficacia secondaria chiave esaminerà i livelli di substrato nel liquido cerebrospinale (CSF), che riflette l'impatto della terapia genica HSC nel sistema nervoso centrale; ? Complessivamente, si prevede che i dati degli studi clinici di Guard1 e della Fase 2/3 GD3 prevista a livello globale favoriranno lo sviluppo di questa terapia genica sperimentale, sfruttando l'analoga fisiopatologia di base per entrambi i tipi di malattia di Gaucher.