Theratechnologies Inc. ha presentato dati preclinici che dimostrano l'utilità potenziale del suo candidato principale al coniugato peptidico (PDC), sudocetaxel zendusortide (TH1902), sia come agente singolo che in combinazione con altre terapie antitumorali, nel colpire i tumori che esprimono il recettore della sortilina (SORT1). I nuovi dati sono stati presentati nelle sessioni di poster al meeting annuale 2023 dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR) a Orlando, in Florida. In due poster separati presentati all'AACR, sudocetaxel zendusortide ha dimostrato una maggiore efficacia antitumorale in combinazione con la terapia con l'inibitore del checkpoint della morte cellulare programmata-ligando 1 (PD-L1) in un modello murino di melanoma; e come agente singolo contro modelli di tumore al seno TNBC o HER2+ positivi a SORT1, con conseguente regressione tumorale completa.

Inoltre, sudocetaxel zendusortide ha generato un'attività superiore rispetto alla combinazione di Herceptin e docetaxel nel modello tumorale HER2+ resistente a Herceptin. Un terzo poster ha mostrato un'elevata espressione di SORT1 in più tipi di tumore, rispetto ai tessuti sani, rafforzando il razionale dell'inibizione di SORT1 come potenziale approccio terapeutico. Induzione dell'infiltrazione di cellule immunitarie e miglioramento dell'attività antitumorale dell'inibitore del checkpoint anti-PD-L1: nel primo poster AACR, i ricercatori hanno riferito che sudocetaxel zendusortide induce l'infiltrazione di cellule immunitarie e potenzia l'attività antitumorale della terapia anti-PD-L1 in un modello murino di melanoma.

Sorprendentemente, in questo tipo di tumore non immunogenico o freddo, l'analisi immunoistochimica (IHC) ha mostrato un aumento netto dell'infiltrazione totale di leucociti nei tumori trattati con sudocetaxel zendusortide rispetto ai tumori trattati con docetaxel, in particolare per quanto riguarda l'aumento marcato dei linfociti infiltranti il tumore e dei macrofagi associati al tumore. I ricercatori hanno anche osservato un aumento delle cellule T citotossiche e delle cellule natural killer nei tumori trattati con sudocetaxel zendusortide. Successivamente, i ricercatori hanno dimezzato le dosi di sudocetaxel zendusortide e docetaxel e hanno combinato ciascun agente con un inibitore del checkpoint anti-PD-L1.

In particolare, sudocetaxel zendusortide da solo ha mostrato una maggiore inibizione della crescita tumorale rispetto a docetaxel, anti-PD-L1 o alla combinazione anti-PD-L1/docetaxel. Inoltre, la combinazione sudocetaxel zendusortide/anti-PD-L1 ha aumentato significativamente l'inibizione della crescita tumorale e la sopravvivenza mediana rispetto all'anti-PD-L1 o al sudocetaxel zendusortide come agenti singoli (21 giorni rispetto a 2,5 e 12,5 giorni, rispettivamente). Gli sperimentatori hanno attribuito la superiore attività antitumorale di sudocetaxel zendusortide rispetto al docetaxel, in parte, alla modulazione delle cellule immunitarie infiltranti nel microambiente tumorale.

Dati sul cancro al seno: Il secondo poster AACR ha riportato un'elevata espressione di SORT1 in diverse linee cellulari di tumore al seno TNBC e HER2-positivo, nonché in oltre il 60-75% dei casi provenienti da microarray di tessuti di tumore al seno commerciali. I ricercatori hanno inoltre osservato che SORT1 è coinvolto sia nel riconoscimento della superficie cellulare che nell'internalizzazione del peptide TH19P01, senza carico. La microscopia a fluorescenza ha mostrato una rapida captazione e co-localizzazione sia del TH19P01 che del sudocetaxel zendusortide nei compartimenti endosomiali tardivi e lisosomiali nella regione perinucleare, indicando che entrambi i composti sono internalizzati attraverso un percorso di endocitosi mediata da recettori (un processo cellulare in cui le sostanze vengono portate nella cellula).

In un modello murino di tumore TNBC MDA-MB-231, la somministrazione settimanale di sudocetaxel zendusortide a una dose (35 mg/kg) equivalente alla dose massima tollerata (MTD) di docetaxel (15 mg/kg) ha portato a una regressione tumorale completa e sostenuta, mentre il docetaxel ha inibito la crescita tumorale solo della metà. Inoltre, nei topi con innesti di tessuto tumorale mammario HER2-positivo, sudocetaxel zendusortide ha indotto una regressione tumorale completa, a differenza di docetaxel, Herceptin e della combinazione Herceptin/docetaxel. Sulla base delle elevate proprietà antitumorali dimostrate da sudocetaxel zendusortide contro i modelli di TNBC positivo a SORT1 e di carcinoma mammario HER2-positivo resistente a Herceptin, nonché della sua maggiore tollerabilità rispetto a docetaxel, i ricercatori hanno concluso che sudocetaxel zendusortide può essere una strada promettente per un'ulteriore valutazione nel trattamento delle pazienti con carcinoma mammario positivo a SORT1.

Dati di espressione di SORT1: Per comprendere meglio l'espressione di SORT1, il team di ricerca di Theratechnologies ha utilizzato l'IHC per esaminare 19 microarray di tessuto tumorale con 1394 nuclei di cancro valutabili. Hanno valutato ogni nucleo di cancro usando un punteggio H che va da 0 a 300, dove un punteggio di 0 indica nessuna colorazione cellulare per SORT1 e un punteggio di 300 corrisponde a una forte colorazione di SORT1 in tutte le cellule.