Vaccinex, Inc. ha annunciato l'inizio di uno studio di Fase Ib/2, in aperto, a braccio singolo, per valutare pepinemab in combinazione con avelumab come immunoterapia combinata di seconda linea per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico (PDAC), NCT05102721. L'obiettivo principale di questo studio proof-of-concept è quello di indagare la sicurezza e l'efficacia della combinazione di pepinemab e dell'inibitore del checkpoint immunitario (ICI) PD-L1, avelumab, nei pazienti con PDAC, con particolare attenzione ai cambiamenti nel microambiente tumorale. Meccanismo d'azione potenziale per pepinemab in combinazione con ICI nel PDAC I tumori caratterizzati da un alto livello di cellule mieloidi immunosoppressive possono essere potenziali candidati al trattamento con pepinemab.

Il microambiente tumorale (TME) del PDAC è caratterizzato da un tessuto fibrotico denso e dall'abbondanza di cellule mieloidi altamente soppressive, che creano un ambiente immunologicamente ocoldo con una risposta minima delle cellule T adattative, che limita l'efficacia delle terapie immunitarie. Nel PDAC, sia SEMA4D che PD-1 sono espressi sulle cellule T CD8+ nel TME. Le cellule mieloidi all'interno della TME esprimono un alto livello di recettori SEMA4D e la segnalazione attraverso questo percorso induce la loro attività soppressiva.

Ciò suggerisce che il blocco di SEMA4D può rappresentare una nuova strategia immunoterapeutica per il PDAC. In modelli preclinici di tumore PDAC guidato da oncogene, il trattamento con l'anticorpo bloccante Sema4D in combinazione con il blocco del checkpoint immunitario e la chemioterapia standard di cura ha aumentato la penetrazione delle cellule T effettrici e migliorato la risposta al trattamento. Queste osservazioni nel PDAC sono coerenti con un'ampia serie di dati preclinici e clinici che dimostrano che pepinemab promuove l'infiltrazione e l'attivazione delle cellule dendritiche e delle cellule T CD8+ e inverte l'immunosoppressione nel microambiente tumorale.

Lo studio di Fase 1b/2, a braccio singolo e in aperto, è stato progettato per valutare l'uso di pepinemab, un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che inibisce SEMA4D, in combinazione con l'inibitore del checkpoint immunitario (ICI) anti-PD-L1, avelumab, come trattamento di seconda linea per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico che hanno ricevuto un trattamento di prima linea con 5-floururacile (5-FU) o gemcitabina. Lo studio è stato progettato in occasione del workshop ASCO-AACR Clinical Trial per integrare la valutazione della sicurezza e dell'efficacia. Lo studio sarà condotto in due segmenti, utilizzando un disegno Simon a due fasi.

La fase 1b è destinata a stabilire la tollerabilità (definita come la dose massima tollerata) della combinazione. La Fase 2 inizia dopo l'arruolamento di 16 soggetti alla dose raccomandata per la Fase 2 e il completamento positivo della valutazione di futilità nella Fase 1b. La fase di espansione della Fase 2 è destinata a valutare l'efficacia della terapia combinata.

L'efficacia, definita come tasso di risposta obiettiva, sarà valutata secondo i criteri RECIST1.1 e iRECIST. Se combinata con i 16 pazienti del segmento di Fase 1b, la coorte complessiva dello studio avrà un campione valutabile di 40 pazienti. Verrà condotta una solida analisi correlativa della TME e del profilo genomico delle biopsie tumorali per accertare i meccanismi di risposta e fallimento del trattamento.