Verve Therapeutics, Inc. ha presentato i dati intermedi dello studio clinico di Fase 1B Heart-1 di VERVE-101, attualmente in corso, all'American Heart Association (?AHA?) Scientific Sessions 2023 di Philadelphia, in Pennsylvania, e ad un evento webcast per gli investitori, successivo alla presentazione dell'AHA. VERVE-101 è un farmaco sperimentale di editing di base in vivo, progettato per essere un trattamento a ciclo unico che inattiva il gene PCSK9 nel fegato per abbassare in modo duraturo il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità nel sangue (?LDL-C?). heart-1 è uno studio clinico di Fase 1b, in aperto, su pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata (?ASCVD?) e ipercolesterolemia non controllata.

Lo studio è progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità di VERVE-101, con analisi aggiuntive per la farmacocinetica e la riduzione farmacodinamica della proteina PCSK9 nel sangue e dell'LDL-C. Sono state somministrate dosi singole di 0,1 mg/kg (n=3), 0,3 mg/kg (n=3), 0,45 mg/kg (n=3) e 0,6 mg/kg (n=1) di VERVE-101 tramite infusione endovenosa. I dati di sicurezza iniziali riportati si riferivano a tutti i dieci pazienti arruolati alla data di interruzione dei dati del 16 ottobre 2023. Un paziente che aveva ricevuto una dose di 0,45 mg/kg non aveva raggiunto il giorno 28 alla data di interruzione dei dati e non è stato incluso nell'analisi dell'efficacia.

I pazienti inclusi nelle analisi di sicurezza e di efficacia avevano un elevato carico di malattia coronarica. Nove pazienti avevano precedenti rivascolarizzazioni coronariche con procedure di innesto di bypass aorto-coronarico o di stenting coronarico e quattro avevano precedenti infarti miocardici. Con una media di LDL-C di screening di 193 mg/dl, nessuno dei pazienti aveva raggiunto l'obiettivo di LDL-C con la terapia orale di riduzione dei lipidi massimamente tollerata.

A seguito di una singola infusione di VERVE-101, un mese dopo il trattamento sono state osservate riduzioni dose-dipendenti nelle misure farmacodinamiche dei livelli di proteina PCSK9 nel sangue e di LDL-C, una misura convalidata di efficacia clinica per questa popolazione di pazienti. Nel set di dati provvisorio, sei pazienti sono stati trattati a dosi sub-terapeutiche (0,1 mg/kg e 0,3 mg/kg) e tre pazienti sono stati trattati a dosi potenzialmente terapeutiche (0,45 mg/kg e 0,6 mg/kg). I due pazienti trattati con 0,45 mg/kg di VERVE-101 hanno avuto una riduzione della proteina PCSK9 nel sangue mediata nel tempo del 59% e dell'84% e una riduzione dell'LDL-C mediata nel tempo del 39% e del 48%.

Il paziente trattato con 0,6 mg/kg di VERVE-101 ha avuto una riduzione della proteina PCSK9 nel sangue mediata nel tempo del 47% e una riduzione dell'LDL-C mediata nel tempo del 55%. In questo singolo partecipante della coorte a più alto dosaggio, la riduzione del 55% dell'LDL-C è stata duratura fino a 180 giorni, con un follow-up in corso. Le riduzioni della proteina PCSK9 nel sangue e dell'LDL-C sono state quantificate come variazione percentuale rispetto al basale, utilizzando la media ponderata nel tempo dal giorno 28 fino all'ultimo follow-up disponibile.

Il profilo di sicurezza osservato nello studio clinico Heart-1 supporta il proseguimento dello sviluppo di VERVE-101 e gli eventi avversi sono stati coerenti con la popolazione di pazienti con ASCVD grave e avanzata arruolati. VERVE-101 è stato ben tollerato nelle due coorti a basso dosaggio, senza eventi avversi correlati al trattamento. Nelle due coorti a dose più elevata, sono stati osservati eventi avversi correlati al trattamento, tra cui reazioni all'infusione transitorie, lievi o moderate, e aumenti transitori e asintomatici delle transaminasi epatiche con livelli medi di bilirubina inferiori al limite superiore della norma.

L'aumento delle transaminasi epatiche nel paziente dosato nella coorte di 0,6 mg/kg è stato classificato come un evento di Grado 3. Tutte le reazioni all'infusione e gli aumenti delle transaminasi epatiche si sono risolti senza sequele cliniche. Due pazienti hanno sperimentato eventi avversi gravi, che erano tutti eventi cardiovascolari nel contesto di una grave ASCVD di base.

Un paziente, somministrato nella coorte da 0,3 mg/kg, ha avuto un arresto cardiaco fatale circa cinque settimane dopo il trattamento, a causa di una cardiopatia ischemica sottostante, che lo sperimentatore e il comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza (?DSMB?) hanno stabilito non essere correlato al trattamento. Un paziente, dosato nella coorte di 0,45 mg/kg, ha avuto un infarto del miocardio (grado 3) il giorno successivo al trattamento. L'evento è stato considerato potenzialmente correlato al trattamento a causa della vicinanza alla somministrazione.

L'evento si è verificato in presenza di sintomi di dolore toracico instabile prima della somministrazione, non segnalati agli sperimentatori. L'angiografia coronarica eseguita dopo l'evento ha mostrato una malattia coronarica principale sinistra equivalente critica. Lo stesso paziente ha anche sperimentato una tachicardia ventricolare non sostenuta (grado 2) più di quattro settimane dopo la somministrazione, che è stata determinata come non correlata al trattamento.

Tutti gli eventi di sicurezza sono stati esaminati dal DSMB indipendente, che ha raccomandato di continuare l'arruolamento nello studio senza richiedere modifiche al protocollo. Lo studio Heart-1 sta arruolando pazienti nelle coorti da 0,45 mg/kg e 0,6 mg/kg nel Regno Unito e in Nuova Zelanda. Con la recente approvazione della domanda di sperimentazione di nuovi farmaci da parte della FDA per VERVE-101, l'Azienda prevede di attivare e aprire dei siti negli Stati Uniti.

Nel 2024, l'Azienda prevede di selezionare una singola dose dalla fase di escalation della dose, di avviare una coorte di espansione e di completare questa coorte di espansione dello studio cuore-1. Nella prima metà del 2024, l'Azienda prevede di avviare uno studio clinico di Fase 1 di VERVE-102, soggetto all'autorizzazione normativa. VERVE-102 è un farmaco di editing di base in vivo che mira a inattivare il gene PCSK9 in modo simile a VERVE-101.

VERVE-101 e VERVE-102 condividono un RNA guida identico che ha come bersaglio PCSK9 e un RNA messaggero simile che esprime un editor di basi adeniniche; tuttavia, VERVE-102 viene somministrato utilizzando la tecnologia di rilascio GalNAc-LNP di proprietà dell'Azienda. In uno studio preclinico su VERVE-102 in primati non umani, è stata registrata una riduzione media del 62% del LDL-C, duratura e mediata nel tempo, sostenuta fino a sei mesi dopo la somministrazione di una dose singola di 3 mg/kg (n=4). Dopo il completamento dello studio heart-1 e dello studio VERVE-102, l'Azienda prevede di avviare uno studio clinico di Fase 2 randomizzato e controllato con placebo di VERVE-101 o VERVE-102 nel 2025.