Verve Therapeutics ha annunciato gli aggiornamenti dello studio clinico di Fase 1b Heart-1 di VERVE-101 e l'approvazione delle sue richieste di sperimentazione clinica da parte dell'Agenzia regolatoria dei medicinali e dei prodotti sanitari del Regno Unito e del Canada per VERVE-102, con l'inizio dello studio clinico di Fase 1b Heart-2 previsto per il secondo trimestre di quest'anno. VERVE-101 è in fase di valutazione nello studio clinico Heart-1 di Fase 1b, con endpoint di sicurezza e tollerabilità, oltre a cambiamenti nei livelli di proteina PCSK9 e di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) nel sangue, in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) accertata e ipercolesterolemia non controllata. A sei partecipanti è stato somministrato 0,45 mg/kg di VERVE-101, per un totale di 13 partecipanti allo studio.

Per i primi cinque partecipanti della coorte da 0,45 mg/kg con un follow-up di almeno 28 giorni, VERVE-101 ha dimostrato riduzioni di LDL-C mediate nel tempo che vanno dal 21% al 73%, con una media del 46% (alla data di cut-off dei dati del 18 marzo 2024). Nei due pazienti con il follow-up più lungo nelle coorti da 0,45 mg/kg o 0,6 mg/kg, la riduzione dell'LDL-C è stata duratura fino a 270 giorni, con follow-up in corso. Tuttavia, il sesto partecipante trattato nella coorte da 0,45 mg/kg ha sperimentato un aumento transitorio di grado 3 dell'alanina aminotransferasi sierica indotta dal farmaco e un evento avverso grave di grado 3 di trombocitopenia indotta dal farmaco nei primi quattro giorni dopo la somministrazione.

Il partecipante non ha avuto emorragie o altri sintomi correlati alle anomalie di laboratorio e le anomalie si sono risolte completamente in pochi giorni. Alla luce di queste anomalie di laboratorio osservate associate a VERVE-101, Verve, in consultazione con il comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) dello studio, ha deciso di sospendere l'arruolamento nello studio clinico Heart-1. Verve sta conducendo un'indagine sulle anomalie di laboratorio e, in base ai risultati, prevede di collaborare con le autorità regolatorie per definire un percorso futuro per VERVE-101.

Questi eventi di sicurezza sono stati segnalati alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, alla MHRA e all'Autorità per la Sicurezza dei Medicinali e dei Dispositivi Medici (Medsafe) della Nuova Zelanda. La richiesta di sperimentazione di un nuovo farmaco VERVE-101 e gli altri CTA rimangono attivi. Verve sta ora dando la priorità allo sviluppo di VERVE-102 e all'avvio della sperimentazione clinica Heart-2.

VERVE-102 utilizza lo stesso editore di base e lo stesso RNA guida per PCSK9, ma un sistema di rilascio di nanoparticelle lipidiche diverso da VERVE-101. VERVE-102 presenta due differenze principali rispetto a VERVE-101. In primo luogo, VERVE-102 include un lipide ionizzabile diverso da VERVE-101.

Il lipide ionizzabile di VERVE-102 è già stato utilizzato in studi clinici di terze parti di candidati prodotti per l'editing genico e in questi studi è stato ben tollerato. In secondo luogo, l'incorporazione di GalNAc consente all'LNP in VERVE-102 di accedere alle cellule epatiche utilizzando il recettore dell'asialoglicoproteina (ASGPR) o il recettore della lipoproteina a bassa densità. Verve ha ricevuto le autorizzazioni normative per lo studio clinico Heart-2 nel Regno Unito e in Canada e prevede di avviare lo studio clinico Heart-2 in pazienti con HeFH o malattia coronarica prematura nel secondo trimestre del 2024.

VERVE-101 è un nuovo farmaco sperimentale per l'editing genico, progettato per essere un trattamento in un'unica somministrazione che spegne in modo permanente il gene PCSK9 nel fegato per ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), causa della malattia. VERVE-101 viene sviluppato inizialmente come trattamento per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), un sottotipo prevalente e potenzialmente letale di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). VERVE-101 consiste in un RNA messaggero che esprime un editor di basi di adenina e un RNA guida ottimizzato che punta al gene PCSK9, confezionato in una nanoparticella lipidica ingegnerizzata.

VERVE-102 è un nuovo farmaco sperimentale di editing genico, progettato per essere un trattamento a ciclo unico che spegne in modo permanente il gene PCSK9 nel fegato per ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) che causa la malattia, in modo simile a VERVE-101. VERVE-102 viene sviluppato inizialmente come trattamento per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) o malattia coronarica precoce (CAD). VERVE-102 consiste in un RNA messaggero che esprime un editor di basi di adenina e un RNA guida ottimizzato che punta al gene PCSK9, identico a VERVE-101.

Tuttavia, VERVE-102 utilizza un sistema di somministrazione diverso da VERVE-101, che comprende un lipide ionizzabile diverso e il legante GalNAc proprietario di Verve per il target epatico.