23andMe Holding Co. presenterà i dati sui suoi due programmi in fase clinica, 23ME-01473 che ha come bersaglio ULBP6 e 23ME-00610 che ha come bersaglio CD200R1, al Meeting Annuale 2024 dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR), che si terrà a San Diego, CA, dal 5 al 10 aprile 2024. 23ME-001473 (?1473) - Anticorpo monoclonale a doppio meccanismo in fase clinica che ha come bersaglio ULBP6: Principali informazioni: 23andMe ha utilizzato il suo database proprietario di informazioni genetiche e sanitarie umane per scoprire varianti germinali di ULBP6 associate a rischi più elevati di malattie immunitarie e a rischi più bassi di cancro, suggerendo il potenziale di ULBP6 come nuovo bersaglio farmacologico di immuno-oncologia (I/O).

I dati mostrano anche che ULBP6 solubile è un immunosoppressore dominante rispetto ad altri ligandi NKG2D solubili, grazie alla sua massima affinità di legame con NKG2D tra tutti i ligandi NKG2D. L'anticorpo anti-ULBP6, con alta affinità, potenziato dall'effettore Fc, ripristina l'attivazione e la capacità di uccidere le cellule tumorali delle cellule Natural Killer (NK) e delle cellule T attraverso il duplice meccanismo di attivazione di NKG2D e Fc?RIIIa. Dettagli chiave: ULBP6 è un ligando indotto dallo stress, che viene upregolato sulla superficie delle cellule tumorali e si lega all'immunorecettore attivante NKG2D, che si trova sulle cellule NK e T.

ULBP6 può essere rilasciato dalla superficie cellulare delle cellule tumorali in una forma solubile che agisce come esca immunosoppressiva per eludere la sorveglianza immunitaria. L'ULBP6 solubile è elevato nel plasma dei pazienti affetti da cancro. Tra tutti i ligandi NKG2D umani, ULBP6 presenta la più alta affinità di legame con NKG2D, che si correla con l'elevata potenza di ULBP6 solubile nel sopprimere la secrezione di interferone-gamma mediata dalle PBMC e nel promuovere la crescita delle cellule tumorali in vitro.

Il profilo di espressione di ULBP6 in vari tumori, utilizzando il Cancer Genome Atlas e l'immunoistochimica, rivela la sua elevata espressione nei carcinomi a cellule squamose e in un sottogruppo di adenocarcinomi. La doppia attivazione sinergica di NKG2D e Fc?RIIIa porta ad un'attivazione ottimale delle cellule NK, che può invertire la soppressione immunitaria e aggirare la resistenza agli inibitori del checkpoint immunitario dovuta alla perdita della presentazione del neoantigene nei tumori. Il farmaco 1473 è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico di Fase I per pazienti con tumori solidi avanzati (NCT06290388).

23ME-00610 - Anticorpo monoclonale in fase clinica che ha come bersaglio il CD200R1: punti chiave: CD200R1 è un checkpoint immunitario dominante e differenziato da PD-1, in base sia al modello di espressione delle cellule immunitarie infiltranti il tumore nei pazienti, sia al modello di attivazione delle cellule del sangue mononucleare periferico dei pazienti. I risultati preclinici di 23andMe supportano il potenziale della combinazione di 23ME-00610 con anti-PD-1 e antiangiogenici. Dettagli chiave: La prevalenza di CD200R1 e del suo ligando CD200 è stata caratterizzata su campioni di tumore di pazienti con carcinoma renale a cellule chiare e carcinoma ovarico sieroso.

Il CD200R1 è ampiamente espresso sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore, comprese le cellule T e le cellule NK, mentre l'espressione di PD-1 è prevalentemente limitata alle cellule T. 23ME-00610 ha potenziato in modo differenziato la secrezione di interferone-gamma da parte delle cellule mononucleari del sangue periferico di pazienti affetti da cancro, rispetto all'anti-PD-1, e 23ME-00610 ha potenziato l'attività antitumorale delle cellule T e NK. CD200/R1 è un percorso immunosoppressivo indipendente da PD/L-1, con un potenziale di sinergia nei pazienti con cancro, basato su dati di combinazione preclinica con cellule T umane primarie.

Il CD200, il ligando del CD200R1, è espresso sia sulle cellule tumorali che su quelle endoteliali e la combinazione di anti-CD200 e anti-VEGF ha portato all'inibizione della crescita tumorale rispetto agli agenti singoli in un modello preclinico di topo. 23ME-00610 è attualmente nella fase 2a di uno studio clinico di fase 1/2a (NCT05199272).