4D Molecular Therapeutics, Inc. ha annunciato l'aggiornamento del portafoglio di prodotti in pipeline e l'aggiunta di candidati preclinici per i suoi programmi di oftalmologia e di pneumologia per grandi mercati, oltre a dati clinici e aggiornamenti sul programma 4D-310 per la malattia di Fabry. Portafoglio di candidati per l'oftalmologia: 4D-150 per il trattamento intravitreale dei pazienti con degenerazione maculare senile umida (AMD umida) e dei pazienti con edema maculare diabetico (DME). Depositata la domanda IND per lo studio clinico SPECTRA di Fase 2 con 4D-150 intravitreale in pazienti con DME: 4DMT ha depositato una domanda IND (Investigational New Drug) per 4D-150 in pazienti con DME nel dicembre 2022, a seguito della corrispondenza e dell'allineamento pre-IND con la FDA.

Il disegno dello studio clinico SPECTRA di Fase 2 consiste in una fase di conferma della dose seguita da una fase di espansione della dose mascherata, in cui i pazienti saranno randomizzati a ricevere una singola iniezione intravitreale a uno dei due livelli di dose di 4D-150 o aflibercept in un rapporto 1:1:1 (n=54 pazienti). Le dosi da valutare nella DME dovrebbero essere simili a quelle utilizzate nello studio clinico 4D-150 per l'AMD umida. L'azienda prevede di avviare l'arruolamento nel terzo trimestre del 2023.

Avviata la Fase 2 randomizzata dello studio clinico PRISM di 4D-150 intravitreale nei pazienti con AMD umida: la Fase 2 dello studio clinico PRISM di Fase 1/2 di 4D-150 nei pazienti con AMD umida consiste in tre gruppi di trattamento. I pazienti saranno randomizzati in modo mascherato a ricevere una singola iniezione intravitreale a uno dei due livelli di dose di 4D-150 (3E10 e 1E10 vg/occhio) o aflibercept in un rapporto 2:2:1 (n=50 pazienti). Questa fase 2 della sperimentazione è stata avviata nel gennaio 2023.

Ampliamento del portafoglio con il candidato preclinico 4D-175 per l'atrofia geografica (GA): L'atrofia geografica è una malattia altamente diffusa con un'esigenza medica significativa non soddisfatta. Si stima che negli Stati Uniti ci siano oltre un milione di persone affette da GA, secondo i dati pubblicati. Ad oggi non esistono terapie modificanti la malattia approvate per la GA.

È stato avviato lo sviluppo preclinico di un nuovo candidato prodotto progettato per il trattamento intravitreale a dose singola dei pazienti con GA; il candidato prodotto utilizzerà il vettore intravitreale R100 di proprietà di 4DMT, attualmente utilizzato nei programmi di AMD umida e DME, e un carico transgenico che si rivolge a un bersaglio della via del complemento (non divulgato). L'azienda prevede che le attività di sviluppo e di produzione beneficeranno dell'esperienza clinica precedente e della produzione GMP di altri tre candidati prodotti oftalmologici basati su R100, che sono stati dosati in pazienti oftalmologici con AMD umida, Retinite Pigmentosa X-Linked (XLRP) e coroideremia. L'arruolamento negli studi clinici di Fase 1/2 per 4D-125 e 4D-110 è stato completato nel quarto trimestre del 2022: 14 pazienti sono stati trattati con 4D-125 e 13 con 4D-110.

I profili di sicurezza e tollerabilità di entrambi i candidati prodotto rimangono invariati rispetto ai dati rilasciati in precedenza. L'azienda continuerà a seguire questi pazienti per 24 mesi per valutare l'entità e la durata dei cambiamenti degli endpoint di imaging chiave nei pazienti valutabili. L'azienda prevede di fornire aggiornamenti sul programma e sui dati clinici nel 2024.

Portafoglio di prodotti per la pneumologia: 4D-710 per il trattamento aerosolico dei pazienti con malattia polmonare da fibrosi cistica (FC): Trattato il primo paziente della coorte ad alto dosaggio nello studio clinico di Fase 1/2 con 4D-710 somministrato per via aerosolica in pazienti con malattia polmonare da fibrosi cistica non suscettibile di trattamento con la terapia con modulatore CFTR: Dopo la somministrazione di tre pazienti nella coorte 1 (1E15 vg), il primo paziente della coorte ad alto dosaggio (2E15 vg) è stato trattato nel dicembre 2022 e non sono stati segnalati eventi avversi correlati a 4D-710 fino al 28° giorno. Ampliamento del portafoglio con l'inizio della ricerca preclinica e dello sviluppo di 4D-710 in combinazione con i modulatori CFTR: La ricerca preclinica è stata avviata con la combinazione di 4D-710 con la terapia con modulatori CFTR, per sostenere lo sviluppo di 4D-710 nell'85% circa dei pazienti affetti da FC suscettibili di terapia con modulatori CFTR. Ampliamento del portafoglio con l'aggiunta del candidato preclinico 4D-725 per il deficit di alfa-1 antitripsina: Il deficit di alfa-1 antitripsina è una malattia diffusa, che colpisce circa 200.000 persone negli Stati Uniti e in Europa, secondo il NIH.

Nonostante le terapie approvate, permane una significativa esigenza medica insoddisfatta. È stato avviato lo sviluppo preclinico di un nuovo candidato prodotto progettato per il trattamento aerosolico a dose singola dei pazienti con malattia polmonare da antitripsina alfa-1; questo candidato prodotto utilizza il vettore aerosolico A101 di proprietà di 4DMT, attualmente utilizzato nel programma FC, ed esprime un transgene geneticamente validato. L'azienda prevede che le attività di sviluppo e di produzione beneficeranno della precedente esperienza clinica e della produzione GMP del candidato prodotto 4D-710 basato su A101, che è stato dosato nei pazienti affetti da FC.

4D-310 per la cardiomiopatia della malattia di Fabry: dati provvisori della sperimentazione clinica di fase 1/2 di 4D-310 INGLAXA in pazienti con la malattia di Fabry: Due studi clinici, uno negli Stati Uniti e uno a Taiwan e in Australia (Asia-Pacifico), stanno valutando una singola somministrazione endovenosa di 4D-310 in pazienti con malattia di Fabry classica o ad insorgenza tardiva. Sei pazienti sono stati trattati alla dose di 1E13 vg/kg con un regime di immunomodulazione con corticosteroidi. Ci sono stati 3 casi di sindrome emolitica uremica atipica (aHUS) nei 2 studi; questi sono stati gli unici eventi avversi gravi o di grado 3 correlati al trattamento riportati.

Il processo di aHUS si è risolto in circa 2-4 settimane in tutti e tre i pazienti. Un episodio di aHUS si è qualificato come tossicità di grado 4 limitante la dose e ha richiesto l'emodialisi temporanea in un uomo di 69 anni con disfunzione renale sottostante; gli altri due pazienti non hanno ricevuto la dialisi. Non sono state segnalate altre tossicità clinicamente significative, tra cui nessuna reazione legata all'infusione e nessuna tossicità cardiaca o epatica clinicamente significativa (tre pazienti hanno avuto aumenti transitori asintomatici di grado 1 delle transaminasi).

I dati dettagliati sulla sicurezza saranno presentati al WORLDSymposium il 25 febbraio 2023.