Annovis Bio, Inc. ha annunciato i dati dello studio di Fase II/III sull'Alzheimer di buntanetap in pazienti con AD da lieve a moderato. Sulla base di questi dati, l'Azienda prevede di condurre uno studio pivotale di Fase III in pazienti con AD precoce positivi ai biomarcatori. Buntanetap è una molecola orale che si lega selettivamente a un elemento che risponde al ferro nell'mRNA della proteina precursore dell'amiloide (APP) e di altre proteine neurotossiche e ne inibisce la traduzione.

Attraverso questo meccanismo, è stato dimostrato che il buntanetap diminuisce la produzione di amiloide beta (Aß), tau, alfa-sinucleina (aSYN) e TDP43. Studio di Fase II/III: Lo studio di Fase II/III è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha analizzato l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di buntanetap nei pazienti con AD da lieve a moderata. Si trattava di uno studio a dosi variabili, in cui i pazienti ricevevano una delle tre dosi di buntanetap (7,5 mg, 15 mg o 30 mg) o un placebo in aggiunta alle cure standard per 12 settimane.

In questo studio, sono stati selezionati oltre 700 pazienti, sono stati arruolati 353 pazienti e 325 pazienti hanno completato lo studio in 54 siti negli Stati Uniti. Lo studio comprendeva pazienti affetti da AD da lieve a moderato, i cui punteggi del Mini Mental State Examination (MMSE) al basale variavano da 14 a 24. Maggiori informazioni sullo studio sono disponibili su www.clinicaltrials.gov (NCT05686044).

Oltre alla sicurezza, lo studio ha valutato i cambiamenti in due endpoint co-primari: Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 11 (ADAS-Cog 11) e Alzheimer's Disease Cooperative Study Clinician's Global Impression of Change (ADCS-CGIC), che valutano la cognizione e le attività della vita quotidiana. Lo studio ha monitorato la sicurezza e ha raccolto plasma per misurare diversi biomarcatori per valutare lo stato della malattia, la potenziale progressione della malattia e gli effetti del trattamento. L'ADAS-Cog 11 (Endpoint co-primario) mostra un miglioramento statisticamente significativo di 3,3: Hanno osservato un miglioramento significativamente maggiore dei punteggi ADAS-Cog 11 in ogni dose di trattamento rispetto al placebo per i pazienti con AD lieve.

L'analisi incentrata sui pazienti con AD precoce positivi al biomarcatore (MMSE 21-24, pTau217/tTau=4,2%) ha rilevato che l'ADAS-Cog 11 era altamente significativo dal punto di vista statistico in tutti e 3 i livelli di dose e nei livelli di dose combinati rispetto al placebo e al basale. Questa misura oggettiva della funzione cognitiva conferma i risultati dei due piccoli studi di Fase II che hanno mostrato un miglioramento della cognizione nei pazienti con AD lieve (Fang et al. JPAD 2023).

La risposta al trattamento nell'attuale studio non era correlata all'età o al sesso del paziente. Nota 1: il campo dei biomarcatori di AD ha subito una rapida accelerazione negli ultimi anni. Quando hanno iniziato lo studio nel gennaio 2023, il gold standard per misurare i biomarcatori di amiloide e tau legati all'Alzheimer erano le scansioni del liquor e la PET.

I biomarcatori plasmatici clinicamente validati sono diventati disponibili in commercio nel 2024 e hanno dimostrato di essere simili o superiori ai biomarcatori del liquor (Ashton et al. JAMA 2024, Barthelemy et al. Nat.

Med 2024, Meyer Alzheimer?s Dement 2024). Nota 2: il reclutamento iniziale non prevedeva il prescreening dei pazienti per i biomarcatori di AD nel plasma. Quando sono venuti a conoscenza dei problemi di altri studi sull'AD con siti che reclutavano pazienti non affetti da AD, hanno accelerato le misurazioni dei biomarcatori collaborando con C2N Diagnostics.

Questo ci ha permesso, quando hanno sbloccato i dati, di capire quali pazienti avevano confermato l'AD e quali no (Ashton et al. JAMA 2024, Barthelemy et al. Nat.

Med 2024, Meyer Alzheimer?s Dement 2024). Su 325 pazienti che hanno completato lo studio di Fase II/III, 202 avevano un rapporto pTau217/tTau=4,2% che indica l'AD. Hanno poi suddiviso la popolazione di pazienti in pazienti con AD moderato (MMSE 14-20; 112 pazienti) e lieve (MMSE 21-24; 90 pazienti).

Queste due selezioni non erano analisi prespecificate. Al termine dei 3 mesi di trattamento, il gruppo placebo ha dimostrato un leggero miglioramento (LSM(SE), 0,26 (0,91)), ma non significativamente diverso dal basale. Tutti e tre i gruppi di trattamento con buntanetap hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al corrispondente basale (7,5 mg hanno migliorato di 2,19 (0,87), p=0,013; 15 mg hanno migliorato di 2,79 (0,81), p=0,001; 30 mg hanno migliorato di 3,32 (0,82), P <0,001).

Entrambi i gruppi di trattamento da 15 mg e 30 mg hanno avuto un miglioramento statisticamente significativo rispetto al gruppo placebo (p=0,042 e 0,015 rispettivamente). EOT- Fine del trattamento P < 0,05; P < 0,01; P < 0,001. La risposta al trattamento è altamente correlata al punteggio MMSE al basale: Quando hanno suddiviso i punteggi MMSE al basale dei pazienti positivi per l'AD in base al rapporto pTau217/tTau >4,2%, hanno osservato una relazione dose-dipendente con il MMSE al basale?

la risposta al trattamento con buntanetap è più pronunciata nei pazienti con AD lieve rispetto a quelli con AD più avanzato. La risposta nel gruppo di trattamento con dose di 30 mg R2=0,17 (R² o coefficiente di determinazione), p < .001, indica la significatività statistica del punteggio MMSE, che non era evidente nel gruppo placebo. ADCS-CGIC: Questo studio è stato progettato per arruolare 80 pazienti per gruppo, con aspettative minori per un risultato statisticamente significativo in ADCS-CGIC o ADCS-ADL.

L'azienda ha misurato entrambi gli endpoint per valutare una possibile tendenza che potesse supportare un'analisi di potenza per la dimensione del campione nel prossimo studio di 18 mesi modificante la malattia. Durante la sperimentazione, l'ADCS-CGIC in tutti i gruppi di pazienti è cambiato appena, senza alcuna differenza statisticamente significativa. I gruppi buntanetap 15 mg e 30 mg sono leggermente migliorati nei pazienti con AD lieve.

La natura soggettiva di questa valutazione ha permesso un maggiore effetto placebo, in particolare nella popolazione con Alzheimer avanzato, in quanto i pazienti e i caregiver probabilmente speravano in un cambiamento. ADCS-ADL: hanno osservato un grande effetto placebo nell'ADCS-ADL, con i gruppi di buntanetap da 15 mg e 30 mg che hanno mostrato miglioramenti simili, senza differenze statistiche tra i gruppi. Biomarcatori: In accordo con il meccanismo d'azione di buntanetap, hanno osservato una riduzione della tTau plasmatica (Tau totale) dopo il trattamento, dando ulteriore credito all'efficacia e al meccanismo d'azione di buntanetap.

Sicurezza e tollerabilità: Buntanetap è stato molto ben tollerato. Il profilo di sicurezza osservato in questo studio era coerente con gli studi clinici precedenti, con un numero comparabile di eventi avversi (AE) tra i gruppi di trattamento e placebo. La maggior parte degli AE segnalati erano di gravità lieve o moderata.

Nessun evento avverso grave è stato correlato a buntanetap.