Takeda Pharmaceutical Company Limited e Arrowhead Pharmaceuticals Inc. hanno annunciato i risultati principali dello studio clinico di Fase 2 SEQUOIA del fazirsiran sperimentale (TAK-999/ARO-AAT) per il trattamento della malattia epatica associata alla carenza di alfa-1 antitripsina (AATD-LD). Le aziende hanno anche fornito una descrizione di uno studio di Fase 3 che è stato co-sviluppato da Takeda e Arrowhead e sarà condotto da Takeda. Ulteriori risultati dello studio SEQUOIA saranno presentati in occasione di un futuro incontro medico e saranno sottoposti a pubblicazione.

Risultati chiave di SEQUOIA: I pazienti che hanno ricevuto 25 mg, 100 mg o 200 mg di fazirsiran con fibrosi al basale (n=16) hanno dimostrato una riduzione media dose-dipendente della concentrazione sierica di proteina alfa-1 antitripsina mutante (Z-AAT) alla settimana 48 del 74%, 89% e 94%, rispettivamente. Tutte e tre le dosi hanno portato a una drastica riduzione della Z-AAT epatica totale, con una riduzione mediana del 94% alla visita di biopsia epatica post-baseline. Inoltre, il carico di globuli PAS-D, una misura istologica dell'accumulo di Z-AAT, è stato ridotto da una media basale di 5,9 a una media post-basale di 2,3 alla visita di biopsia epatica post-basale.

Il miglioramento dell'infiammazione portale è stato osservato nel 42% dei pazienti, mentre solo il 7% ha mostrato un peggioramento. Infine, il 50% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento della fibrosi di almeno un punto in base allo stadio METAVIR. Al contrario, alla settimana 48, i pazienti che ricevevano il placebo e che avevano una fibrosi al basale (n=9) non hanno registrato cambiamenti significativi rispetto al basale nello Z-AAT sierico, un aumento del 26% nello Z-AAT epatico, nessun cambiamento significativo nel carico di globuli PAS-D, nessun paziente placebo ha sperimentato un miglioramento nell'infiammazione portale, mentre il 44% ha avuto un peggioramento, e il 22% dei pazienti placebo ha avuto un peggioramento, mentre il 38% ha avuto un miglioramento nella fibrosi alla visita di biopsia epatica post-basale.

Questo risultato evidenzia la nota variabilità della valutazione istologica della fibrosi. Con un campione più ampio, come nello studio di Fase 3 previsto, il tasso di miglioramento nei pazienti che ricevono il placebo potrebbe avvicinarsi maggiormente ai risultati degli studi di storia naturale dei pazienti non trattati con AATD-LD. Fazirsiran è stato ben tollerato e gli eventi avversi emergenti dal trattamento riportati finora sono generalmente ben bilanciati tra i gruppi di fazirsiran e placebo.

Non ci sono stati eventi avversi emergenti dal trattamento che hanno portato all'interruzione del farmaco, all'interruzione della dose o al ritiro prematuro dallo studio in nessun gruppo di studio. Rispetto al placebo, non sono stati osservati cambiamenti dose-dipendenti o clinicamente significativi nei test di funzionalità polmonare a 1 anno con fazirsiran. dvancing the Fazirsiran Phase 3 Study: Questo mese Takeda prevede di avviare TAK-999-3001, uno studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l'efficacia e la sicurezza di fazirsiran nel trattamento della malattia epatica associata a deficit di alfa-1 antitripsina con fibrosi di stadio METAVIR da F2 a F4.

Circa 160 pazienti saranno randomizzati 1:1 per ricevere fazirsiran o placebo. L'endpoint primario di questo studio è una diminuzione rispetto al basale di almeno 1 stadio di fibrosi istologica METAVIR nella biopsia epatica letta centralmente, eseguita alla settimana 106, nei pazienti con fibrosi di stadio METAVIR F2 e F3. Informazioni su Fazirsiran: Fazirsiran è una potenziale terapia sperimentale di interferenza dell'RNA (RNAi), prima nel suo genere, progettata per ridurre la produzione della proteina mutante alfa-1 antitripsina (Z-AAT) come potenziale trattamento della rara malattia epatica genetica associata all'AATD.

Si ritiene che l'accumulo di Z-AAT sia la causa della malattia epatica progressiva nei pazienti con AATD. La riduzione della produzione della proteina infiammatoria Z-AAT dovrebbe arrestare la progressione della malattia epatica e potenzialmente consentire al fegato di rigenerarsi e ripararsi. Fazirsiran ha ottenuto la Breakthrough Therapy Designation (BTD) nel luglio 2021 e la Orphan Drug Designation nel febbraio 2018 per il trattamento dell'AATD-LD da parte della FDA statunitense.

Informazioni sullo studio di fase 2 SEQUOIA: SEQUOIA (NCT03945292) è uno studio di Fase 2 controllato con placebo, multidose, per determinare la sicurezza, la tollerabilità e l'effetto farmacodinamico di fazirsiran (TAK-999, ARO-AAT) in 42 pazienti con AATD-LD. I pazienti sono stati arruolati in tre coorti per ricevere fazirsiran alle dosi di 25 mg (n=9), 100 mg (n=8), 200 mg (n=9), o placebo corrispondente (n=14). Tutti i partecipanti idonei hanno ricevuto una biopsia prima della dose e quelli con fibrosi al basale (n=25) hanno ricevuto una biopsia post-basale alla settimana 48.

Ai partecipanti trattati è stata offerta anche l'opportunità di continuare il trattamento in un'estensione in aperto (OLE). Informazioni sull'accordo di collaborazione e licenza tra Takeda e Arrowhead: Nell'ottobre 2020, Arrowhead e Takeda hanno annunciato un accordo di collaborazione e licenza per lo sviluppo di fazirsiran. In base ai termini dell'accordo, Arrowhead e Takeda svilupperanno congiuntamente fazirsiran, che, se approvato, sarà co-commercializzato negli Stati Uniti con una struttura di condivisione degli utili al 50/50.

Al di fuori degli Stati Uniti, Takeda guiderà la strategia di commercializzazione globale e riceverà una licenza esclusiva per commercializzare il fazirsiran, mentre Arrowhead avrà diritto a ricevere royalties graduali del 20-25% sulle vendite nette. Arrowhead ha ricevuto un pagamento anticipato di 300 milioni di dollari e ha diritto a ricevere potenziali milestone di sviluppo, normative e commerciali fino a 740 milioni di dollari. Informazioni sulla malattia epatica associata al deficit di alfa-1 antitripsina: Il deficit di alfa-1 antitripsina (AATD) è una rara malattia genetica associata a patologie epatiche nei bambini e negli adulti e a patologie polmonari negli adulti.

Si stima che l'AATD colpisca 1 persona su 3.000-5.000 negli Stati Uniti e 1 su 2.500 in Europa, di cui il 35% può sviluppare una malattia epatica. La proteina AAT è sintetizzata e secreta principalmente dagli epatociti del fegato. La sua funzione è quella di inibire gli enzimi che possono rompere il normale tessuto connettivo.

La variante più comune della malattia, il mutante Z, presenta una sostituzione di un singolo amminoacido che determina un ripiegamento improprio della proteina. La proteina mutante non può essere secreta in modo efficace e si accumula in globuli all'interno degli epatociti. Ciò innesca un danno continuo agli epatociti, che porta a fibrosi, cirrosi e aumento del rischio di carcinoma epatocellulare.

Gli individui con il genotipo omozigote PiZZ presentano una grave carenza di AAT funzionale, che può portare a malattie polmonari ed epatiche. La malattia polmonare viene spesso trattata con una terapia di aumento dell'AAT. Tuttavia, la terapia di aumento non serve a trattare la malattia epatica e non esiste una terapia specifica per le manifestazioni epatiche.

Esiste un'esigenza significativa non soddisfatta, in quanto il trapianto di fegato, con la relativa morbilità e mortalità, è attualmente l'unica cura disponibile.