ARS Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i risultati principali del suo studio clinico che confronta le dosi ripetute di neffy (epinefrina spray nasale) con le dosi ripetute di epinefrina per iniezione intramuscolare (IM), come richiesto dalla FDA, con e senza condizioni di sfida allergenica nasale (NAC). In base all'analisi dei dati, l'azienda ritiene che questi risultati debbano supportare la presentazione della risposta alla CRL dell'FDA. Lo studio di dose ripetuta in condizioni NAC è stato progettato con l'FDA per rispondere alle domande in sospeso dell'Agenzia riguardo a Neffy, come descritto nella Lettera di Risposta Completa (CRL) del settembre 2023.

La FDA non ha fornito indicazioni su una serie prespecificata di endpoint, ma si prevede che i dati saranno informativi per l'etichettatura, se sarà necessaria una seconda dose di neffy. ARS Pharma ha anche completato i test sulle nitrosammine richiesti nella CRL in base alla bozza di guida dell'FDA emessa nell'agosto 2023, senza rilevare livelli misurabili di nitrosammine. I dati riportati in precedenza con una dose singola di neffy in condizioni di NAC hanno mostrato un assorbimento accelerato di neffy con esposizioni superiori all'iniezione IM durante il periodo iniziale in cui si prevede la risposta clinica all'epinefrina.

ARS Pharma intende presentare questi dati dello studio NAC a dose ripetuta all'FDA come parte della sua risposta alla CRL all'inizio del secondo trimestre del 2024. Disegno dello studio a dose ripetuta di neffy: Lo studio farmacocinetico (PK) e farmacodinamico (PD), randomizzato e crossover, ha arruolato 43 pazienti con rinite allergica stagionale che sono risultati positivi con un punteggio di sintomi nasali totali (TNSS) di =5 su 12 e un punteggio di congestione di =2 su 3 durante lo screening NAC. La NAC consiste nello spruzzare l'antigene purificato direttamente sulla mucosa nasale?

una condizione sperimentale peggiore rispetto alle condizioni nasali reali, come le infezioni del tratto respiratorio superiore o la rinite allergica acuta da cause naturali. A tutti i pazienti è stata somministrata l'epinefrina entro 15 minuti dall'induzione della NAC durante l'effetto di picco, senza lasciare il tempo ai sintomi nasali di attenuarsi. Una seconda dose di epinefrina è stata somministrata ai pazienti 10 minuti dopo la prima dose, secondo l'etichettatura della FDA sui prodotti a base di epinefrina.

La FDA ha richiesto esplicitamente ad ARS Pharma di includere l'epinefrina intramuscolare (IM) somministrata tramite siringa manuale come comparatore in questo studio, in quanto l'IM è il farmaco di riferimento e la base storica dell'efficacia di tutti gli altri prodotti a base di epinefrina. Le meta-analisi (Patel et al, JACI 2021) che analizzano oltre 30.000 eventi di anafilassi dimostrano che circa il 90% degli eventi risponde a una singola dose di epinefrina iniettata, indipendentemente dal dispositivo di somministrazione, nonostante le differenze significative nella PK. Risultati dello studio PK/PD: I dati dell'analisi primaria dello studio completato hanno mostrato che le risposte sui marcatori surrogati farmacodinamici (PD) dell'efficacia nell'anafilassi, come la pressione arteriosa sistolica e la frequenza cardiaca, si correlavano bene con le esposizioni farmacocinetiche (PK) ed erano costantemente più elevate per le dosi ripetute di neffy, indipendentemente dal dosaggio nella stessa narice (R/R) o nelle narici opposte (R/L), rispetto alle dosi ripetute di iniezione IM.

Il dosaggio nella stessa narice (R/R) ha determinato una PD più alta rispetto all'iniezione in tutti i punti temporali misurati, mentre il dosaggio nella narice opposta (R/L) è stato più alto rispetto all'iniezione fino ai punti temporali da 40 a 60 minuti, dopo i quali la PD era indistinguibile dall'iniezione. Coerentemente con gli studi precedenti, sono state osservate risposte significative su questi marcatori surrogati di efficacia della PD con neffy anche a un minuto dalla somministrazione. Le risposte PD dimostrano che le esposizioni di epinefrina ottenute con dosi ripetute di neffy (R/R o R/L) attivano completamente i recettori coinvolti nell'inversione dei sintomi dell'anafilassi. I dati clinici hanno anche dimostrato che le concentrazioni medie di epinefrina a seguito di dosi ripetute di 2 mg di neffy nella stessa narice (R/R) sono state numericamente superiori alle dosi ripetute di 0,3 mg iniettate in tutti i punti temporali fino ad almeno 240 minuti in condizioni NAC.

Anche le concentrazioni medie di epinefrina di 2 mg di neffy nella narice opposta (R/L) sono state numericamente più elevate rispetto alle dosi ripetute di 0,3 mg iniettate per circa 30 minuti, che è un periodo di tempo più lungo di quello in cui ci si aspetta di osservare una risposta clinica dopo il dosaggio di epinefrina (cioè entro 10 minuti). Il profilo PK di dosi ripetute di neffy in condizioni nasali normali ha dimostrato in studi precedenti di essere molto simile alle dosi ripetute di EpiPen, che serve come fascia superiore per le esposizioni stabilite come sicure. In questo studio, il profilo PK di dosi ripetute di neffy nella stessa narice (R/R) durante la sfida allergenica nasale è stato molto simile alle dosi ripetute di neffy in condizioni nasali normali, e quindi anche nella fascia di esposizioni stabilite come sicure.

Altri studi clinici di ARS Pharma hanno valutato la PK/PD di neffy in persone con gli stessi punteggi TNSS e di gravità della congestione degli studi sperimentali NAC, ma con sintomi nasali dovuti a condizioni reali, come infezioni del tratto respiratorio superiore o rinite allergica acuta da cause naturali. Questi altri studi non hanno mostrato alcuna differenza significativa sulla PK/PD rispetto al dosaggio di neffy in condizioni nasali normali. Le dosi ripetute di neffy sono state considerate sicure e ben tollerate.

Tutti gli eventi avversi sono stati lievi e continuano ad essere coerenti con quelli osservati negli studi precedenti su neffy in oltre 700 soggetti. Non si sono verificati eventi avversi gravi. Stato normativo di neffy: Ulteriori colloqui con l'FDA, successivi all'emissione della CRL, hanno confermato che i nuovi dati sono previsti come informativi per l'etichettatura della somministrazione di una seconda dose di neffy.

Nel maggio 2023, il Comitato Consultivo dell'FDA (PADAC) ha stabilito un profilo beneficio-rischio favorevole di neffy (16:6 per gli adulti e 17:5 per i bambini). Nessun membro del PADAC ha richiesto uno studio a dose ripetuta durante la rinite allergica indotta da allergeni. Inoltre, più membri del PADAC hanno evidenziato il profilo favorevole di neffy nello studio NAC a dose singola dell'azienda.

ARS Pharma intende presentare la sua risposta alla CRL della FDA per neffy all'inizio del secondo trimestre del 2024, con una data di azione PDUFA prevista a sei mesi dal deposito, seguita da un potenziale lancio negli Stati Uniti di neffy nella seconda metà del 2024. ARS Pharma intende anche presentare i dati di questo studio a dose ripetuta all'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per informare la decisione del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP), prevista per la metà del 2024.