BenevolentAI S.A. ha annunciato i dati di sicurezza positivi dello studio clinico di Fase Ia, primo nell'uomo, di BEN-8744 in volontari sani. BEN-8744 è un inibitore della PDE10 a somministrazione orale e a restrizione periferica, in fase di sviluppo come potenziale trattamento di prima classe per i pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave (UC). Lo studio di Fase Ia ha raggiunto il suo obiettivo primario.

BEN-8744 è stato sicuro e ben tollerato, senza eventi avversi gravi (SAE) segnalati in nessuna coorte di dosaggio. È importante notare che, date le responsabilità associate agli inibitori della PDE10 precedentemente in fase di sviluppo clinico per altre indicazioni del sistema nervoso centrale (SNC), non ci sono state prove di eventi avversi associati al SNC. Il profilo farmacocinetico di BEN-8744 generato nello studio ha suggerito che il dosaggio due volte al giorno dovrebbe raggiungere la copertura target desiderata della PDE10 per suscitare un potenziale effetto terapeutico in studi clinici successivi su pazienti affetti da UC.

La PDE10 è stata identificata dalla Piattaforma BenevolentTM come un nuovo bersaglio farmacologico per il trattamento dell'UC, con un potenziale di differenziazione significativo rispetto ai trattamenti standard esistenti. BenevolentAI, utilizzando la Piattaforma BenevolentTM, ha identificato l'inibizione della PDE10 come un nuovo approccio potenziale per il trattamento dell'UC, ma era a conoscenza degli effetti collaterali sul sistema nervoso centrale degli inibitori della PDE10 in fase di sviluppo per indicazioni sul sistema nervoso centrale, che ne limitavano l'ulteriore sviluppo clinico. Di conseguenza, gli scienziati di BenevolentAI hanno progettato BEN-8744 in modo che non fosse solo un potente inibitore della PDE10, ma anche una molecola limitata alla periferia, cioè con una penetrazione molto limitata nel sistema nervoso centrale, per ridurre al minimo le possibilità che si verificassero questi effetti collaterali.

I risultati dello studio di Fase Ia supportano questo profilo, non mostrando alcuna evidenza di eventi avversi associati al SNC a qualsiasi livello di dose. Si prevede che i risultati completi di questo studio saranno presentati in un forum di esperti in una data successiva. Sono in corso studi di tossicologia regolatoria estesa di Fase II e studi di qualificazione dei biomarcatori per consentire il dosaggio esteso previsto per un ulteriore sviluppo del farmaco.

La Piattaforma BenevolentTM è stata sviluppata per identificare rapidamente nuovi potenziali bersagli farmacologici da valutare ulteriormente. Nel caso di questo programma, non c'erano dati precedentemente pubblicati in tutta la letteratura biomedica disponibile che stabilissero la PDE10 nella patologia dell'UC. Avendo convalidato l'ipotesi del bersaglio ex-vivo, gli scienziati di BenevolentAI sono stati in grado di progettare rapidamente una molecola guida che, dopo una rapida ottimizzazione, ha dato origine a BEN-8744.

BEN-8744 è stato poi nominato candidato allo sviluppo nel settembre 2021, a soli due anni dall'inizio del programma. Come tutti i programmi della pipeline di BenevolentAI, BEN-8744 è una risorsa interamente di proprietà della Società. La PDE10 è una doppia fosfodiesterasi che può funzionare per ridurre i livelli intracellulari delle molecole di segnalazione cAMP e cGMP.

Si prevede che il ripristino dei livelli di cAMP e cGMP mediante l'inibizione della PDE10 abbia un beneficio diretto antinfiammatorio e di potenziale modifica della malattia attraverso il miglioramento dell'integrità della barriera. Il potenziale terapeutico dell'inibizione della PDE10 è stato ben studiato nel sistema nervoso centrale, dato che il suo massimo livello di espressione è nel cervello. Tuttavia, gli studi clinici sugli inibitori della PDE10 hanno rivelato effetti collaterali sostanziali, che si pensa siano attribuibili all'inibizione della PDE10 nel cervello.

BEN-8744 è stato intenzionalmente progettato per essere limitato a livello periferico, per evitare gli effetti collaterali a livello del SNC e per colpire in modo più selettivo l'espressione della PDE10 nella periferia. I primi segnali della potenziale efficacia farmacologica di BEN-8744 sono stati osservati in biopsie coloniche derivate da pazienti ex-vivo, dove il trattamento con BEN-8744 ha dimostrato di ridurre il rilascio di citochine pro-infiammatorie come IL6, IL8 e TNFa, in modo dipendente dalla dose. L'entità della risposta era paragonabile a quella degli agenti standard di cura, come gli inibitori JAK e gli steroidi.

Con un meccanismo d'azione differenziato e un'efficacia potenzialmente modificante la malattia, BEN-8744 potrebbe anche essere studiato ulteriormente in indicazioni più ampie di malattie infiammatorie intestinali; l'Azienda dispone già di dati preclinici indicativi di una robusta risposta antinfiammatoria in biopsie ex-vivo di pazienti affetti da Crohn, consentendo la possibilità di un'espansione dell'indicazione.