Bicycle Therapeutics plc ha annunciato che i dati emergenti di farmacocinetica (PK) clinica di Fase 1/2 e di sicurezza delle molecole Bicycle Toxin Conjugates® (BTC®) BT8009 e BT5528, che dimostrano profili differenziati di sicurezza e tollerabilità, saranno presentati al Meeting annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) del 2024, che si terrà dal 31 maggio al 4 giugno a Chicago. L'azienda ha anche annunciato che la zelenectide pevedotin è il nome comune internazionale (INN) per BT8009, e la designazione Fast Track della Food and Drug Administration (FDA) statunitense è stata concessa a BT5528 per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale (mUC) localmente avanzato o metastatico, precedentemente trattati. I ricercatori e i collaboratori di Bicycle Therapeutics hanno cercato di confrontare il comportamento PK delle molecole BTC con il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) enfortumab vedotin (EV) contenente MMAE.

A tal fine, i ricercatori hanno sviluppato modelli PK e simulato le esposizioni PK in un ciclo di 28 giorni per zelenectide pevedotin (5 mg/m2 una volta alla settimana) e BT5528 (5 mg/m2 una volta alla settimana) e li hanno confrontati con i parametri PK pubblicati per EV (1,25 mg/kg nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni). I risultati hanno mostrato che: L'emivita della molecola BTC è sostanzialmente più breve di quella di EV ( < 1 ora vs 3,6 giorni), con conseguente eliminazione estesa della molecola BTC entro poche ore dalla somministrazione della dose, anziché settimane. Anche l'emivita del MMAE è più breve dopo la somministrazione della molecola BTC rispetto a quella dell'EV (1,9 giorni vs 2,6 giorni)?

Rispetto all'EV, le molecole BTC hanno raggiunto un'esposizione PK al MMAE non coniugato simile in un ciclo di 28 giorni, mentre la concentrazione sierica massima (Cmax) è stata elevata per il MMAE non coniugato, potenzialmente inducendo una rapida penetrazione nel tessuto tumorale. Rispetto all'EV, l'esposizione PK del MMAE coniugato da parte delle molecole BTC è stata sostanzialmente inferiore, limitando potenzialmente le tossicità. Zelenectide pevedotin e BT5528 hanno continuato a mostrare promettenti profili emergenti di sicurezza e tollerabilità, con i dati che saranno presentati di tutti i pazienti dosati al Ciclo 1 Giorno 1 con zelenectide pevedotin 5 mg/m2 una volta alla settimana in monoterapia (dati al 22 marzo 2024) e con BT5528 6,5 mg/m2 ogni due settimane in monoterapia (dati al 14 marzo 2024).

I risultati: Gli eventi avversi (AE) correlati a Zelenectide pevedotin si sono verificati nell'84% dei pazienti, di cui il 31% di grado =3. Gli AE correlati a BT5528 si sono verificati nel 91% dei pazienti, di cui il 22% di grado =3. A differenza degli ADC, gli AE di interesse correlati al trattamento, come la neuropatia periferica, le reazioni cutanee, i disturbi oculari e l'iperglicemia, si sono verificati con frequenza e gravità relativamente basse con entrambe le molecole BTC.