Gain Therapeutics, Inc. ha annunciato la presentazione di nuovi dati preclinici al Congresso Internazionale della Malattia di Parkinson e dei Disturbi del Movimento 2022 a Madrid, in Spagna, valutando l'effetto neuroprotettivo del composto principale di Gain ‘Regolatore Allosterico Strutturalmente Mirato' (STAR), GT-02287, in modelli preclinici in vitro e in vivo della malattia di Parkinson. I risultati di questi ultimi studi in vitro e in vivo sono coerenti con i dati precedenti presentati dall'Azienda e dimostrano effetti statisticamente significativi e dipendenti dalla dose di GT-02287, il composto principale dell'Azienda per il trattamento della malattia di Parkinson. In primo luogo, proteggendo contro i tratti fisiopatologici chiave della malattia di Parkinson, compresa la patologia neuritica e lisosomiale, e in secondo luogo, riducendo la compromissione delle abilità motorie fini nei topi (Wire Hang Test) in modelli di conduritolo ß-epossido (CBE) progettati per imitare gli effetti neurodegenerativi della malattia di Parkinson.

In un poster presentato il 17 settembre 2022, intitolato “GT-02287, un regolatore allosterico della glucocerebrosidasi strutturalmente mirato al cervello, mostra prove di efficacia farmacologica nei modelli di conduritolo ß-epossido (CBE) della malattia di Parkinson,” gli scienziati di Gain hanno presentato nuovi dati preclinici che valutano gli effetti neuroprotettivi di GT-02287 dopo la somministrazione di CBE. Nel primo studio, è stata valutata la capacità di GT-02287 di neutralizzare la neurodegenerazione mediata dalla CBE nei neuroni mesencefalici di ratto. In questo studio, è stata applicata la CBE (100 µM) seguita dalla somministrazione di GT-02287 a 4 o 24 ore dopo l'insulto con la CBE, a dosi di 1 µM o 12,5 µM. Tre giorni dopo l'insulto con CBE, le colture neuronali sono state fissate e colorate per la tirosina idrossilasi (TH), un marcatore dei neuroni dopaminergici.

Sono stati valutati i parametri di sopravvivenza neuronale, rete neuritica e salute lisosomiale (colorazione LAMP-2). I risultati hanno mostrato che GT-02287 ha prodotto un effetto terapeutico statisticamente significativo sia sulla rete neuritica mesencefalica che sulla salute lisosomiale complessiva, supportando i risultati di precedenti studi preclinici che dimostrano che il potenziamento dell'attività della glucocerebrosidasi lisosomiale (GCase) da parte di GT-02287 protegge dai tratti fisiopatologici chiave della malattia di Parkinson. In uno studio di valutazione comportamentale di follow-up, che ha valutato gli effetti neuroprotettivi di GT-02877 in un modello murino di CBE/a-sinucleina, i topi sono stati iniettati bilateralmente con fibrilla preformata di a-sinucleina (PFF) nello striato e somministrati quotidianamente per quindici giorni con la CBE (per via intraperitoneale) e il trattamento con GT-02287 (per via orale, una volta al giorno) alle dosi di 30 mg/kg, 60 mg/kg o 90 mg/kg per quattordici giorni.

Sono state poi valutate le capacità motorie fini (capacità di afferrare e aggrapparsi a un filo) e confrontate con i risultati del controllo con veicolo e degli animali non trattati. A ciascun livello di dose e in modo dipendente dalla dose, GT-02287 ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nei deficit locomotori rispetto agli animali con lesioni da CBE/a-sinucleina, confermando il beneficio neuroprotettivo osservato in vitro in questo modello locomotorio in vivo standard del settore della malattia di Parkinson.Attraverso la sua piattaforma proprietaria SEE-Tx®, Gain ha identificato GT-02287, il composto principale dell'Azienda per la malattia di Parkinson, che ha la capacità di ripristinare la funzione della GCase, la cui disfunzione è implicata in varie malattie neurodegenerative. Il composto è stato caratterizzato in numerosi test e ha mostrato il potenziale di arrestare la progressione della malattia nei pazienti affetti da Parkinson con mutazioni del gene GBA1 e nei pazienti la cui proteina glucocerebrosidasi (GCase) era mal ripiegata a causa dei processi cellulari di invecchiamento.

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni della Michael J. Fox Foundation (MJFF) e della Silverstein Foundation for Parkinson with GBA e alcuni dei suoi risultati sono stati presentati dagli scienziati e dai collaboratori di Gain in occasione di precedenti conferenze mediche. Le mutazioni nel gene GBA1, che codifica l'enzima lisosomiale GCase, rappresentano il fattore di rischio genetico più comune per la malattia di Parkinson (PD). L'alterazione della funzione della GCasi ha attirato l'attenzione a causa della sua associazione con la patologia dell'a-sinucleina nei pazienti con PD associato a GBA, ma anche nel PD sporadico e nelle a-sinucleopatie correlate.

Anche se meno studiata, la diminuzione dei livelli e dell'attività della GCasi è implicata anche nella fisiopatologia della malattia di Alzheimer (AD). Il potenziamento dell'attività della GCasi mutante e wild-type può rappresentare una strategia terapeutica per il trattamento di una serie di malattie neurodegenerative.