È stata presentata anche un'analisi esplorativa dei biomarcatori del sovraccarico di ferro (oIOo), con i dati dei 31 partecipanti che hanno ricevuto fino a quattro cicli di trattamento nella Parte 1 completata. Il 58,1% (n=18/31) di questi pazienti è stato classificato come HTB. Al basale, i pazienti dipendenti dalla trasfusione presentavano biomarcatori suggestivi di un grado maggiore di emopoiesi inefficace rispetto ai pazienti NT, tra cui livelli più bassi di emoglobina, reticolociti e recettore solubile della transferrina. Inoltre, i livelli più bassi di transferrina e i livelli elevati di ferritina sierica al basale, soprattutto tra i pazienti HTB, suggeriscono un'IO più grave nei pazienti dipendenti dalla trasfusione, rispetto ai pazienti NT.

Le osservazioni chiave di questa analisi, alla data di chiusura dei dati, sono le seguenti: I livelli del recettore della transferrina solubile sono generalmente aumentati con il trattamento con KER-050, in particolare nei pazienti HTB, mentre i livelli di ferritina sono diminuiti; a livello individuale, la maggior parte dei pazienti che hanno raggiunto l'HI-E o il TI hanno mostrato anche una diminuzione della ferritina sierica. Tali diminuzioni sono state generalmente maggiori nei pazienti con ferritina basale >500 ng/mL, suggerendo il potenziale di KER-050 per ridurre l'IO nei pazienti più colpiti; la riduzione del carico trasfusionale, basato sulle RBC trasfuse nell'arco di otto settimane, è stata generalmente associata a riduzioni della ferritina sierica, soprattutto per i pazienti che hanno raggiunto il TI. Nel complesso, i risultati dello studio e l'analisi esplorativa alla data di chiusura dei dati suggeriscono che KER-050 ha il potenziale di migliorare l'emopoiesi, ridurre il carico trasfusionale e ridurre l'IO, in particolare nei pazienti che ricevono frequenti trasfusioni di RBC.

Modulazione della segnalazione della superfamiglia TGF-ß per trattare la mielofibrosi e attenuare la tossicità degli inibitori JAK: Relazione sullo studio di Fase 2 di KER-050 in partecipanti con mielofibrosi Questo studio clinico di Fase 2 in corso, in aperto, diviso in due parti, sta valutando KER-050 somministrato con o senza ruxolitinib in pazienti con MF che presentano anemia. La Parte 1, la parte di escalation della dose dello studio, è progettata per valutare la sicurezza e la tollerabilità di KER-050 a livelli di dose di 0,75 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg e 4,5 mg/kg, sia in un braccio di monoterapia che in un braccio di terapia combinata con ruxolitinib, per identificare le dosi di KER-050 da valutare nella Parte 2, la parte di espansione della dose dello studio. Alla data di chiusura dei dati del 1° ottobre 2022, 12 pazienti sono stati arruolati nella Parte 1, con sei pazienti in ciascun braccio che hanno ricevuto una dose di 0,75 mg/kg di KER-050.

Per i pazienti nel braccio di terapia combinata, la dose mediana di ruxolitinib era di 12,5 mg due volte al giorno al basale. Alla data di chiusura dei dati, in ciascuno dei bracci, almeno la metà dei pazienti arruolati aveva ricevuto tre o più dosi di KER-050. Al basale, il 41,7% (n=5/12) era trasfusione-dipendente, con un carico trasfusionale medio di 9,8 unità di RBC nelle 12 settimane precedenti il Ciclo 1, Giorno 1. Alla data di chiusura dei dati, KER-050 è stato generalmente ben tollerato, senza eventi avversi gravi correlati al farmaco o tossicità limitanti la dose.

Nessun partecipante ha avuto una riduzione della dose di KER-050 o di ruxolitinib correlata al trattamento alla data di chiusura dei dati. I TEAE più comunemente riportati sono stati diarrea, COVID-19, dispnea e affaticamento. Un paziente si è ritirato dallo studio a causa di un evento avverso non correlato.

Sebbene sia stata osservata una certa variabilità, alla data di chiusura dei dati, il trattamento con KER-050 alla dose più bassa dello studio (0,75 mg/kg) ha determinato un aumento dei reticolociti e delle piastrine in aggregato nei cicli 1 e 2. Questi aumenti sono stati osservati in entrambi i cicli di monoterapia. Questi aumenti sono stati osservati sia nel braccio di monoterapia che in quello di combinazione, oltre che nei pazienti non trasfusione-dipendenti e trasfusione-dipendenti. Questi dati supportano il potenziale di KER-050 nel promuovere la differenziazione dei precursori eritroidi e megacariocitici e nel trattare l'anemia e la trombocitopenia nei pazienti con MF. Sono stati presentati anche i seguenti dati di due pazienti arruolati in questo studio: In una paziente di 60 anni, di sesso femminile, non trasfusione-dipendente, con MF primaria nel braccio di monoterapia, è stato osservato un aumento dei reticolociti dopo una singola dose di 0,75 mg/kg di KER-050, che è stata seguita da un aumento sostenuto dell'emoglobina di >1,5 g/dL rispetto al basale con una somministrazione continuata per >12 settimane consecutive nelle prime 24 settimane dello studio.

Gli aumenti osservati nei marcatori eritropoietici corrispondevano a diminuzioni sostenute della ferritina e dell'eritropoietina, il che è coerente con l'upregulation dell'eritropoiesi. In un paziente maschio di 75 anni, dipendente dalla trasfusione, con MF ad alto rischio e trombocitopenia grave nel braccio di combinazione, sono stati osservati aumenti dei reticolociti e dei livelli del recettore solubile della transferrina dopo il primo ciclo di trattamento. Sebbene la conta piastrinica abbia oscillato durante il periodo di trattamento, sono stati osservati miglioramenti dopo il secondo e il terzo ciclo.

Il paziente ha registrato una riduzione del carico trasfusionale di RBC da nove unità per 12 settimane prima del trattamento a sei unità per 12 settimane dopo il trattamento. Risultati preliminari di uno studio clinico di Fase 2 dell'inibitore di ALK-2 KER-047 per il trattamento dell'anemia da carenza di ferro refrattaria: Questo studio clinico di Fase 2 in corso, in aperto, in due parti, sta valutando KER-047 nei pazienti con IRIDA, che è una forma ereditaria di anemia da carenza di ferro in cui la matriptasi-2, una proteasi della superficie cellulare, non funziona correttamente, con conseguente promozione del segnale ALK2 e alti livelli di epcidina. Nella Parte 1, la parte di escalation della dose dello studio, i pazienti riceveranno KER-047 una volta al giorno per 14 giorni, iniziando con la dose più bassa di 25 mg nella Coorte 1, seguita da un periodo di washout di 14 giorni.

Questa presentazione riporta le osservazioni di un paziente arruolato nella Coorte 1 della Parte 1, che ha completato i 14 giorni di trattamento e i periodi di washout. Il trattamento con KER-047 è stato generalmente ben tollerato da questo paziente, senza eventi avversi gravi o tossicità limitanti la dose riportati durante il trattamento. È stato segnalato un TEAE, che è stato determinato come non correlato al trattamento.

In questo paziente, i livelli di epcidina e di ferritina sierica sono diminuiti dopo la somministrazione di KER-047. La ferritina sierica è tornata ai livelli basali nel periodo di washout, indicando che l'effetto era potenzialmente associato al trattamento. Anche l'emoglobina reticolocitaria è aumentata in questo paziente durante il periodo di trattamento.

Nel complesso, questi dati suggeriscono una ridistribuzione del ferro coerente con il meccanismo d'azione di KER-047.