Keros Therapeutics, Inc. ha annunciato i risultati degli studi preclinici che valutano l'effetto terapeutico di una forma di ricerca di KER-065 ("RER-065") in un modello murino di distrofia muscolare di Duchenne ("DMD") e in topi trattati con prednisolone, presentati al 28° Congresso Annuale Internazionale della World Muscle Society ("WMS") il 4 ottobre 2023. Il trattamento con RER-065 ha portato a un robusto aumento della massa muscolare, della forza funzionale e della formazione ossea in un modello di topo DMD; RER-065 ha migliorato la perdita muscolare e ossea in un modello murino progressivo di distrofia muscolare di Duchenne. Keros ha studiato l'effetto di RER-065 in un modello murino DMD progressivo e fenotipicamente grave.

Ai topi DMD è stato somministrato il veicolo o 10 mg/kg di RER-065 una volta alla settimana per quattro o sei settimane. Una coorte di topi sani ha ricevuto solo il veicolo. Nei topi DMD, il trattamento con RKER-065 ha portato a un aumento significativo del peso corporeo e della massa magra entro quattro settimane, rispetto ai topi DMD trattati con il veicolo.

Inoltre, è stato osservato un aumento della forza di presa degli arti anteriori, a sostegno di un miglioramento della funzione muscolare. I topi DMD trattati con RKER-065 hanno dimostrato un aumento significativo della massa muscolare del pettorale e del tibiale anteriore (?TA?) rispetto ai topi DMD trattati con il veicolo. Inoltre, l'espressione dell'utrofina, un analogo funzionale della distrofina, era maggiore nell'AT dei topi DMD trattati con RKER-065 rispetto ai topi DMD trattati con veicolo.

In concomitanza con il declino neuromuscolare, i topi DMD trattati con il veicolo hanno avuto una diminuzione significativa della densità minerale ossea (?BMD?), mentre i topi DMD trattati con RKER-065 non hanno mostrato differenze significative rispetto ai topi adulti sani. Il trattamento con RKER-065 ha portato a un aumento significativo della frazione di volume osseo trabecolare entro sei settimane rispetto ai topi DMD trattati con il veicolo e a un aumento significativo dello spessore trabecolare rispetto ai topi sani. I topi DMD trattati con RKER-065 presentavano anche una diminuzione significativa della spaziatura trabecolare e un aumento significativo del numero di trabecole rispetto ai topi sani e ai topi DMD trattati con il veicolo.

Nel complesso, il trattamento con RKER-065 ha portato a un robusto aumento della massa muscolare, della forza funzionale e della formazione ossea nel modello murino DMD. Questi studi suggeriscono che KER-065 ha il potenziale di giovare ai pazienti DMD che soffrono di una grave perdita muscolare e di una funzione muscolare compromessa e sono a maggior rischio di fratture. RKER-065 ha aumentato la massa muscolare, migliorato la funzione muscolare e impedito la perdita ossea nei topi trattati con prednisolone: RKER-065, un nuovo ligando-trappola ActRII, ha contrastato l'impatto negativo del trattamento con glucocorticoidi su ossa e muscoli nei topi.

Per valutare se RKER-065 può prevenire l'effetto negativo dei glucocorticoidi, lo standard di cura per la DMD, sulla funzione ossea e sulla massa muscolare, Keros ha trattato topi sani, divisi in due gruppi appaiati per peso corporeo, con 5,0 mg/kg di prednisolone al giorno (?Pred?) e 10,0 mg/kg di RKER-065 alla settimana (?Pred-RKER-065?) o Pred al giorno e veicolo alla settimana (?Pred-veicolo?) per 9 settimane. Una coorte di topi trattati con il veicolo è stata alimentata quotidianamente con sciroppo di ciliegie. I topi Pred-veicolo hanno mostrato un aumento di peso ridotto rispetto al veicolo?

il che è coerente con l'uso del trattamento con glucocorticoidi, mentre l'aumento di peso è stato mantenuto nei topi trattati con Pred-RKER-065. I topi Pred-veicolo hanno anche mostrato un aumento ridotto della massa magra rispetto al veicolo, mentre i topi trattati con Pred-RKER-065 hanno avuto un forte aumento della massa magra rispetto ai topi Pred-veicolo.

L'aumento osservato della massa magra nei topi Pred-RKER-065 è stato associato a un aumento della forza di presa degli arti anteriori rispetto ai topi Pred-veicolo e veicolo, evidente al 34° giorno. Al giorno 32, sia la BMD del femore destro che quella del corpo intero nei topi Pred-veicolo erano più basse rispetto al veicolo. Non è stata osservata alcuna differenza nella riduzione della BMD tra le coorti Pred-RKER-065 e veicolo, suggerendo che il trattamento con RKER-065 ha impedito la riduzione della BMD associata al prednisolone.

Una tendenza simile è stata osservata al giorno 52. Inoltre, i topi trattati con Pred-RKER-065 hanno mostrato un aumento dei parametri ossei trabecolari rispetto alle coorti con veicolo e Pred-veicolo. Questi dati dimostrano che RKER-065 può aumentare la massa muscolare, migliorare la funzione muscolare e prevenire la perdita ossea nei topi trattati con prednisolone.

Questi dati supportano ulteriormente che il bersaglio dell'attivina e della miostatina può potenzialmente aumentare la forza muscolare e ossea nei pazienti distrofici muscolari in terapia con glucocorticoidi. KER-065, il quarto prodotto candidato di Keros, è progettato per legarsi e inibire alcuni ligandi TGF-ß, tra cui la miostatina e l'attivina A, che sono regolatori negativi della massa e della forza muscolare e ossea.

Attraverso l'inibizione di questi ligandi del TGF-ß, l'azienda ritiene che KER-065 abbia il potenziale di indurre effetti anabolici muscolari e ossei, aumentare il metabolismo dei grassi e ridurre la fibrosi. KER-065 è in fase di sviluppo per il trattamento delle malattie neuromuscolari, con un focus iniziale sulla DMD.