TuHURA Biosciences, Inc. e Kintara Therapeutics, Inc. hanno annunciato i risultati positivi dell'analisi primaria dello studio di Fase 1b completato da TuHURA, che valuta IFx-2.0 tra i pazienti con MCC o cSCC avanzato o metastatico che hanno manifestato resistenza primaria alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI). Il gruppo più interessante è stato quello dei sette (7) pazienti con MCC avanzato naïve agli ICI che, prima del trattamento con IFx-2.0, non hanno ricevuto terapie sistemiche o sperimentali successive che potrebbero confondere la capacità di determinare il contributo di IFx-2.0 nel superare la resistenza primaria alla terapia con ICI. Cinque (5) di questi 7 pazienti sono progrediti entro 3,8 mesi mentre ricevevano la terapia anti-PD(L)-1 a singolo agente.

IFx-2.0 è stato somministrato come terapia immediatamente successiva a ICI. In seguito al trattamento con IFx-2.0, i pazienti sono stati sottoposti a un nuovo trattamento con un agente anti-PD(L)-1. Quattro (4) dei 5 pazienti (80%) hanno ottenuto una risposta obiettiva durevole (CR, pCR, 2 PR) della durata media di 25 mesi, con 2 risposte in corso a 19 e 23 mesi.

I restanti 2 dei 7 pazienti, dopo aver progredito con la terapia anti-PD-1, hanno ricevuto e progredito anche con la terapia combinata anti-PD1/anti-CTLA4 prima del trattamento con IFx-2.0. Dopo IFx-2.0, 1 paziente (50%) ha ottenuto una PR, in corso a 6 mesi dopo il rechallenge con anti-PD-1 a singolo agente. Il promettente segnale di efficacia dimostrato nello studio di Fase 1b, che dimostra il potenziale di IFx-2.0 nel superare la resistenza primaria alla terapia anti-PD(L)-1, ha costituito il razionale per la sperimentazione clinica di Fase 3 di TuHURA, che è stata pianificata e diretta alla registrazione.

Lo studio di Fase 3 esaminerà IFx-2.0 come terapia aggiuntiva a Keytruda® (pembrolizumab, un agente anti-PD-1) per migliorare i tassi di risposta globale del tumore rispetto a Keytruda® più placebo nel trattamento di prima linea di pazienti naïve all'ICI con MCC avanzato o metastatico. L'inizio dell'arruolamento di questo studio di Fase 3 è previsto per la seconda metà del 2024, nell'ambito del percorso di approvazione accelerata della FDA. Il prodotto di vaccino antitumorale personalizzato IFx-2.0 di TuHURA prevede l'iniezione nel tumore di un paziente di una piccola quantità di pDNA progettato per codificare una proteina batterica immunogenica che viene espressa sulla superficie del tumore del paziente, in modo che la superficie del tumore assomigli a un batterio.

Rendendo la superficie del tumore simile a un batterio, IFx-2.0 è progettato per utilizzare il tumore stesso del paziente come fonte di neoantigeni estranei per innescare e avviare la risposta immunitaria innata del paziente contro il tumore, indipendentemente dal fatto che il tumore sia sfuggito al riconoscimento immunitario prima della somministrazione di IFx-2.0. In questo modo, IFx-2.0 è progettato per sfruttare la potenza della risposta immunitaria innata del paziente, che si è evoluta nel tempo per essere conservata per rilevare agenti patogeni estranei come le proteine batteriche. L'obiettivo primario dello studio di Fase 1b era quello di stabilire la sicurezza e la fattibilità delle somministrazioni ripetute di IFx-2.0. Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di sicurezza: l'80% di completamento della terapia di studio pianificata è stato predefinito come esito positivo di fattibilità.

Dato il potenziale proposto per gli effetti di priming immunitario di IFx-2.0, i ricercatori hanno eseguito un'analisi esplorativa non pianificata dell'efficacia del trattamento post-protocollo per valutare la risposta al rechallenge di ICI. Come riportato all'ASCO, dopo il completamento della terapia diretta dal protocollo, 11 pazienti con MCC e 6 pazienti con cSCC che, prima dell'ingresso nello studio, avevano fallito la terapia anti-PD(L)1 o anti-PD-1/CTLA-4, sono stati ritrattati con monoterapia anti-PD(L)1 o terapia combinata come terapia IFx-2.0 immediata.0 post-protocollo: pembrolizumab (7), nivolumab + ipilimumab (2) o avelumab (2) nell'MCC e cemiplimab (6) nel cSCC. Lo studio ha concluso che IFx-Hu2.0 è sicuro e ben tollerato al dosaggio settimanale ripetuto fino a 3 settimane.

In un'analisi esplorativa post-hoc, 7 degli 11 pazienti affetti da MCC (63%) trattati con agenti ICI standard di cura immediatamente dopo la terapia di protocollo, hanno sperimentato un controllo duraturo della malattia, nonostante un precedente fallimento di questa stessa classe di farmaci prima dell'iscrizione al protocollo, suggerendo un effetto di "priming immunitario" della terapia di studio. Sulla base di questo promettente segnale di efficacia, è previsto uno studio randomizzato di pembrolizumab +/- IFx-Hu2.0 nel trattamento di prima linea del MCC avanzato.