Krystal Biotech, Inc. ha annunciato di aver ampliato la sua pipeline di ricerca e sviluppo all'oncologia e che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha accettato la domanda IND (Investigational New Drug) del suo candidato farmaco oncologico principale KB707 per il trattamento di tumori solidi maligni localmente avanzati o metastatici. KB707 è un vettore HSV-1 modificato, progettato per veicolare i geni che codificano sia l'IL-12 che l'IL-2 umana nel microambiente tumorale e promuovere la clearance sistemica immunomediata del tumore. Sono in fase di sviluppo due formulazioni di KB707: una formulazione in soluzione per l'iniezione transcutanea e una formulazione inalata (nebulizzata) per la somministrazione ai polmoni.

La FDA ha accettato l'IND dell'Azienda per valutare KB707 intratumorale in pazienti con tumori solidi accessibili tramite iniezione transcutanea e l'Azienda prevede di avviare uno studio di Fase 1 nella seconda metà del 2023. L'Azienda prevede di depositare un emendamento all'IND KB707 nella seconda metà del 2023 per valutare KB707 per via inalatoria in uno studio clinico nella prima metà del 2024. L'interleuchina-2 (IL-2) e l'interleuchina-12 (IL-12) sono citochine secrete con funzioni complementari che promuovono l'immunità cellulo-mediata nell'uomo.

Sia l'IL-2 che l'IL-12 hanno dimostrato di suscitare risposte immunitarie antitumorali in modelli preclinici o clinici e sono state ampiamente studiate per il loro potenziale nell'immunoterapia del cancro. Nonostante i promettenti segnali di efficacia, si è dimostrato difficile sfruttare efficacemente IL-2 e IL-12 per ottenere benefici terapeutici, in quanto la somministrazione sistemica è spesso poco tollerata e le loro emivite intrinsecamente brevi richiedono livelli di dose elevati e intervalli di dose estremamente frequenti. KB707 sfrutta il vettore HSV-1 modificato dell'Azienda?

e la sua capacità di consegnare in modo efficiente un carico di DNA durevole senza replicazione attiva e citotossicità minima? per guidare l'espressione locale e sostenuta di citochine all'interno del microambiente tumorale e massimizzare la finestra terapeutica e i benefici di IL-2 e IL-12. Negli studi preclinici, KB707 ha dimostrato di trasdurre efficacemente le cellule di mammifero in vitro, portando alla secrezione di IL-2 e IL-12 bioattive e può guidare l'espressione localizzata e duratura di citochine nella pelle di topo dopo l'iniezione intradermica.

Inoltre, in rigorosi modelli di topi singenici refrattari agli inibitori del checkpoint, la somministrazione di vettori HSV-1 di IL2 e IL12 equivalenti murini ha suscitato risposte antitumorali robuste e benefici per la sopravvivenza, anche attraverso l'iniezione intratumorale in modelli di melanoma B16F10 a un fianco e a due fianchi, nonché attraverso la somministrazione intratracheale in un modello di osteosarcoma metastatico K7M2, con prove di protezione dal rechallenge tumorale in entrambi i modelli, suggestive di un'immunità adattativa prolungata. Lo studio intratumorale KB707 di Fase 1/Opal 1 è uno studio in aperto, multicentrico, di monoterapia, di escalation della dose e di espansione, che arruola pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici, recidivi o refrattari alle cure standard, con almeno un tumore misurabile e iniettabile accessibile per via transcutanea.

L'obiettivo primario dello studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità di KB707. L'efficacia sarà valutata anche attraverso misure multiple, tra cui il tasso di risposta globale, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale, e gli effetti immunitari della monoterapia con KB707 saranno valutati nel tessuto tumorale, nei linfonodi e nel sangue.