Lyell Immunopharma, Inc. ha presentato nuovi dati non clinici al 38° Meeting Annuale della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) sulle innovazioni progettate per abbreviare la produzione di linfociti infiltranti il tumore (TIL), su LYL119, il suo candidato di prodotto di seconda generazione con cellule CAR T mirate a ROR1, oltre ai dati sulle nuove tecnologie e sul progetto dei suoi due studi clinici in corso. Nuovi dati non clinici su LYL119, innovazione nella produzione e nuove tecnologie: Quattro presentazioni evidenziano i nuovi dati non clinici della pipeline di prodotti e dei programmi di ricerca di Lyell, tra cui: Il nuovo protocollo di produzione Epi-R? P2 per abbreviare i tempi di consegna del prodotto TIL ai pazienti; nuovi dati non clinici su LYL119, la terapia CAR T di seconda generazione mirata a ROR1 di Lyell; una nuova tecnologia in fase di avanzamento grazie alla collaborazione tra Lyell e Outpace per consentire un'attività IL-12 limitata al tumore per migliorare le terapie con cellule T per i tumori solidi; e la tecnologia di ringiovanimento di Lyell, che ha dimostrato il potenziale di far tornare indietro l'orologio epigenetico per generare cellule T più simili a quelle staminali, con un'età epigenetica ridotta e una maggiore capacità di proliferazione. Una presentazione intitolata Protocollo Epi-R P2, che produce un prodotto TIL policlonale scalabile con un tasso di successo di espansione maggiore tra tumori caldi e freddi in tempi di coltura più brevi, mette in evidenza il protocollo di produzione Epi-R P2 di Lyell, che accorcia i tempi di produzione di TIL, mantenendo la resa desiderata, il fenotipo di staminalità e la conservazione dei cloni reattivi al tumore.

L'attuale tempo di produzione delle TIL è di circa quattro-sei settimane. La letteratura suggerisce che un tempo di coltura più breve è associato a una migliore qualità delle cellule, alla loro funzionalità e a risultati clinici positivi nei pazienti affetti da melanoma metastatico. I protocolli di produzione di Epi-R di Lyell sono progettati per generare popolazioni di TIL con proprietà simili alle staminali, per migliorare potenzialmente l'attività antitumorale.

Epi-R P2 è un processo di produzione di TIL migliorato che riduce la durata della coltura di TIL a meno di tre settimane, senza influire sulla qualità delle TIL. Nuovi dati non clinici su LYL119, la terapia CAR T di seconda generazione mirata a ROR1, sono evidenziati in una presentazione intitolata Sviluppo preclinico di LYL119, un prodotto CAR T mirato a ROR1 che incorpora quattro nuove tecnologie di riprogrammazione delle cellule T per superare le barriere di una terapia cellulare efficace per i tumori solidi. LYL119 incorpora quattro tecnologie di riprogrammazione delle cellule T complementari e sovrapponibili di Lyell per creare potenti cellule CAR T mirate a ROR1 con una funzione duratura.

In questo studio, LYL119 ha dimostrato una citotossicità superiore e una produzione sostenuta di citochine dopo la stimolazione ripetuta dell'antigene, rispetto a vari controlli privi di una o più tecnologie di riprogrammazione, e ha mostrato una solida efficacia antitumorale in vivo in un modello di xenotrapianto tumorale di topo a dosi cellulari molto basse. Una presentazione intitolata Il design della proteina e l'espressione inducibile consentono un'attività IL-12 localizzata e dipendente dal contesto per potenziare le terapie con cellule T per i tumori solidi, mette in evidenza una tecnologia innovativa di IL-12 limitata al tumore (trIL-12) che fornisce una potente stimolazione dell'IL-12 nel sito del tumore, evitando l'esposizione sistemica. L'IL-12 è una citochina immunostimolante che può indurre una potente attività antitumorale, ma la somministrazione sistemica dell'IL-12 ha dimostrato di causare una grave tossicità nei pazienti.

trIL-12 è stato progettato sfruttando la tecnologia OutSmart? di Outpace per autoinattivare rapidamente l'IL-12 dopo la secrezione inducibile da parte di cellule T ingegnerizzate, con l'obiettivo di ottenere una somministrazione sicura e locale dell'attività dell'IL-12. trIL-12 è in fase di avanzamento nell'ambito di una collaborazione tra Lyell e Outpace, con l'obiettivo di migliorare l'efficacia delle terapie con cellule T, mantenendo un profilo di sicurezza favorevole.

Una presentazione intitolata Ringiovanimento dei linfociti infiltranti il tumore (TIL) attraverso la riprogrammazione parziale descrive la tecnologia di ringiovanimento di Lyell, che ha dimostrato il potenziale di riportare indietro l'orologio epigenetico per generare cellule T più simili a quelle staminali, con un'età epigenetica ridotta e una maggiore capacità di proliferazione. Studi pubblicati in precedenza hanno dimostrato il declino della funzione delle cellule T quando una persona invecchia. Questi nuovi dati non clinici dimostrano che le TIL ringiovanite con la tecnologia Lyell conservano un ampio repertorio TCR e dimostrano una migliore funzione delle cellule T e proprietà antitumorali.

Sperimentazioni cliniche in corso: Due ulteriori presentazioni evidenziano il design dei due studi clinici di Fase 1 in corso di Lyell. Una presentazione intitolata Studio di Fase 1 di LYL797, una terapia con cellule CAR T mirate a ROR1, potenziata con la riprogrammazione genetica ed epigenetica, nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) avanzato e nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), descrive il disegno di questo studio di Fase 1 di accelerazione della dose e di espansione della dose in pazienti con TNBC e NSCLC recidivato refrattario positivo a ROR1. Una presentazione intitolata Studio di Fase 1 di LYL845, una terapia autologa di linfociti infiltranti il tumore (TIL) potenziata con la riprogrammazione epigenetica, per il trattamento dei tumori solidi avanzati, descrive il disegno di questo studio di Fase 1 di dose-escalation e di espansione della dose nei tumori solidi avanzati, tra cui il melanoma avanzato, il NSCLC e il cancro del colon-retto.