Lyell Immunopharma, Inc. presenterà i dati preclinici al 37° Meeting annuale della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) sui suoi candidati prodotti e sulle nuove tecnologie di riprogrammazione genetica ed epigenetica. Questo include una nuova ricerca preclinica sul potenziale di generare cellule T più potenti per fornire funzioni antitumorali durature contro alcuni tumori solidi aggressivi. La prima presentazione, intitolata oLa tecnologia Epi-Ro produce un prodotto TIL policlonale (LYL845) con un tasso di successo di espansione maggiore tra i tumori caldi e freddi, un fenotipo migliore del prodotto e il mantenimento della diversità del TCR,o mostra la capacità della tecnologia Epi-R di espandere con successo le TIL in tre tipi di tumore, rispetto al processo standard (di controllo).

In questo studio, l'espansione delle TIL con la tecnologia Epi-R ha portato a un tasso di successo del 100% rispetto al 70% del controllo, compresi i campioni di tumore raccolti da pazienti con melanoma con esperienza di inibizione del checkpoint. Lo studio include anche campioni di tumore del colon-retto, considerati più difficili da espandere con i processi standard.

Inoltre, in questo studio la tecnologia Epi-R ha fornito un prodotto (LYL845) con una proporzione maggiore di cellule T CD8+ e arricchito di cellule T con profili simili a quelli delle cellule staminali, una migliore idoneità metabolica e una policlonalità preservata rispetto ai TIL di controllo. Queste qualità sono state collegate alla funzionalità antitumorale e al miglioramento degli esiti in precedenti studi clinici sulle TIL. La seconda presentazione, intitolata oLa tecnologia Epi-R produce un prodotto TIL policlonale (LYL845) con diversi cloni reattivi al tumore che hanno qualità simil-staminali e funzione antitumorale,o evidenzia le analisi bioinformatiche che dimostrano che i prodotti LYL845 espansi con la tecnologia Epi-R erano altamente policlonali e mantenevano cloni putativi reattivi al tumore con una maggiore staminalità e una riduzione dei geni associati all'esaurimento rispetto ai prodotti TIL derivati dal processo standard.

Inoltre, sono state confermate le reattività tumore-specifiche di LYL845 e sono state dimostrate le funzioni antitumorali, comprese le attività citolitiche dose-dipendenti e la secrezione di citochine, in saggi di co-cultura specifici per le cellule tumorali. Due presentazioni descrivono i dati preclinici sulle nuove tecnologie di riprogrammazione impilabili di Lyell u NR4A3 knockout e Stim-Ro u che sono state incorporate in LYL119, un prodotto candidato CAR T di seconda generazione che punta a ROR1. Un abstract intitolato oNR4A3 gene editing e c-Jun overexpression synergize to limit exhaustion and enhance functional activity of ROR1 CAR T cells in vitro and in vivoo che sarà presentato giovedì 10 novembre, dimostra che la combinazione di due tecnologie di riprogrammazione, NR4A3 knockout e Stim-Ro, è stata incorporata in LYL119.

10 dimostra che la combinazione di due tecnologie di riprogrammazione genetica, il knockout del gene NR4A3 e la sovraespressione di c-Jun, aumenta l'attività funzionale delle cellule T ROR1 CAR. Ciò è dimostrato dai livelli più elevati di produzione di citochine, dall'aumento della persistenza delle cellule CAR T e dalla riduzione dell'espressione di superficie dei recettori inibitori dopo la stimolazione ripetitiva dell'antigene, nonché dal miglioramento significativo del controllo del tumore in vivo (abstract n. 243).

NR4A3 e c-Jun funzionano entrambi all'interno del percorso del fattore di trascrizione della proteina attivatrice 1 (AP-1), che svolge un ruolo chiave nella regolazione della funzione delle cellule T. Questa nuova ricerca avanza l'ipotesi che la riprogrammazione del percorso del fattore di trascrizione AP-1 nelle cellule T possa ritardare l'esaurimento e migliorare la funzione antitumorale. Lyell prevede di incorporare queste due tecnologie di riprogrammazione genetica sovrapponibili nel suo nuovo prodotto candidato, LYL119, attualmente in fase di sviluppo preclinico.

Un abstract intitolato oRealizzare terapie potenti con cellule CAR T controllando i parametri di segnalazione dell'attivazione delle cellule T con la tecnologia Stim-Ro, una piattaforma di segnalazione cellulare sintetica programmabile, presentato l'11 novembre 2022, descrive Stim-R, la nuova tecnologia di riprogrammazione epigenetica di Lyell. Stim-R è un mimico cellulare sintetico che media la presentazione precisa di molecole di segnale per generare array di diversi prodotti di cellule CAR T mirate a ROR1 (abstract n. 252).

252). Questa ricerca dimostra che Stim-R genera potenti prodotti di cellule CAR T con maggiore polifunzionalità, persistenza, attività antitumorale e ridotto esaurimento dopo la stimolazione ripetuta dell'antigene in vitro. Queste cellule hanno anche mostrato una maggiore proliferazione e persistenza delle cellule CAR T in vivo, nonché un migliore controllo del tumore.

Lyell prevede anche di incorporare questa tecnologia in LYL119.