MediciNova, Inc. ha annunciato i risultati degli studi non clinici condotti nell'ambito del suo contratto con l'Autorità per la Ricerca Avanzata e lo Sviluppo Biomedico (BARDA), parte dell'Amministrazione per la Preparazione e la Risposta Strategica (ASPR) del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti, per riproporre MN-166 (ibudilast) come potenziale contromisura medica (MCM) contro i danni polmonari indotti dal gas cloro, come la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e la lesione polmonare acuta (ALI). Sono stati utilizzati due diversi modelli non clinici per studiare la potenziale utilità clinica di MN-166 (ibudilast) per il trattamento del danno polmonare indotto dal cloro. L'obiettivo primario del primo studio di efficacia non clinica era quello di determinare la sicurezza e l'attività farmacologica di MN-166 (ibudilast) dopo l'ALI indotta dall'inalazione di gas cloro (Cl2). In questo studio sono stati valutati trattamenti a dose singola e multidose. L'endpoint primario era la misura della funzione polmonare PaO2/FiO2, che è il rapporto tra la pressione parziale dell'ossigeno arterioso e l'ossigeno inspirato frazionale. Dopo una sfida con gas Cl2 per indurre un'ALI moderata (PaO2/FiO2 media < 200), i soggetti in esame sono stati divisi in quattro diversi gruppi di trattamento - due diverse dosi di MN-166 (ibudilast) (dose bassa e dose alta), un controllo positivo (rolipram) e un controllo negativo (veicolo dell'articolo di prova) - che sono stati infusi per via endovenosa (IV) per 30 minuti. Nel disegno pilota del regime di trattamento a dose singola, i soggetti del test sono stati trattati una sola volta dopo il completamento della sfida con il gas Cl2. MN-166 (ibudilast) ad alta dose e il controllo positivo sono stati più efficaci di MN-166 (ibudilast) a bassa dose e del controllo negativo fino a 12 ore dopo l'esposizione al Cl2, ma questo non ha prodotto risultati statisticamente significativi per la funzione polmonare complessiva. MN-166 (ibudilast) è stato ben tollerato e non sono stati osservati problemi di sicurezza nello studio a dose singola. È stato condotto uno studio farmacocinetico (PK) per determinare la frequenza di dosaggio ottimale di MN-166 (ibudilast) nello studio multidose.
Nello studio multidose, in base al profilo PK nei soggetti di prova, ogni trattamento è stato somministrato ogni 12 ore con un totale di 4 dosi dopo la sfida con il gas Cl2. Il trattamento con MN-166 (ibudilast) ad alta dose ha determinato un miglioramento maggiore (p=0,0001) del rapporto medio PaO2/FiO2 rispetto a MN-166 (ibudilast) a bassa dose, rolipram e controllo negativo. Il rapporto PaO2/FiO2 medio è diminuito (peggiorato) del 57% da 518,7 mmHg al basale (la fine dell'esposizione al gas cloro) a 224,8 mmHg all'ora 48 nel gruppo di controllo negativo. Il rapporto medio PaO2/FiO2 è diminuito (peggiorato) del 36% da 516,0 mmHg al basale a 327,8 mmHg all'ora 48 nel gruppo MN-166 (ibudilast) ad alta dose. All'ora 48, l'ultimo punto temporale misurato nello studio, il rapporto medio PaO2/FiO2 era del 46% più alto (migliore) nel gruppo MN-166 (ibudilast) ad alta dose rispetto al gruppo di controllo negativo (327,8 vs. 224,8 mmHg). Poiché l'ARDS è definita come un rapporto PaO2/FiO2 inferiore a 300 mmHg, i valori medi del rapporto PaO2/FiO2 indicano che il gruppo di controllo negativo era ancora classificato come affetto da ARDS lieve alla fine del periodo di valutazione di 48 ore, ma il gruppo ad alta dose di MN-166 (ibudilast) aveva recuperato abbastanza da non essere più definito come affetto da ARDS. MN-166 (ibudilast) è stato ben tollerato e non sono stati osservati problemi di sicurezza nello studio multidose. È stato condotto uno studio preliminare proof-of-concept (POC) per determinare la fattibilità del secondo modello non clinico come strumento per valutare MN-166 (ibudilast) come MCM per l'esposizione al gas cloro. Dopo molteplici tentativi da parte del subappaltatore di MediciNova di stabilire la fattibilità del secondo modello di lesione polmonare indotta da gas Cl2, non è stato ritenuto un modello fattibile per valutare un candidato farmaco e non ci sono risultati di efficacia valutabili dal secondo modello non clinico di studio POC. Questo progetto è stato finanziato in tutto o in parte con fondi federali del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani; Amministrazione per la Preparazione e la Risposta Strategica; Autorità per la Ricerca Avanzata e lo Sviluppo Biomedico, con il numero di contratto 75A50121C00022. MN-166 (ibudilast) è un composto di piccole molecole che inibisce la fosfodiesterasi di tipo 4 (PDE4) e le citochine infiammatorie, compreso il fattore inibitore della migrazione dei macrofagi (MIF). È in fase avanzata di sviluppo clinico per il trattamento di malattie neurodegenerative come la SLA (sclerosi laterale amiotrofica), la SM progressiva (sclerosi multipla) e la DCM (mielopatia degenerativa cervicale); è anche in fase di sviluppo per il glioblastoma, la COVID lunga, la CIPN (neuropatia periferica indotta da chemioterapia) e il disturbo da uso di sostanze. Inoltre, MN-166 (ibudilast) è stato valutato nei pazienti a rischio di sviluppare la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).