Olema Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i risultati intermedi di uno studio clinico di Fase 1b/2 in corso su palazestrant (OP-1250) in combinazione con l'inibitore CDK4/6 ribociclib per il trattamento del carcinoma mammario metastatico ER+/HER2-. Questi risultati, al cut-off dei dati del 13 marzo 2024, saranno presentati il 16 maggio 2024, in una sessione di poster al Congresso Annuale ESMO sul Cancro al Seno 2024 di Berlino, Germania (ESMO Breast). Il poster, intitolato "Uno studio di fase 1b/2 di Palazestrant (OP-1250) in combinazione con Ribociclib in pazienti con tumore al seno avanzato e/o metastatico positivo al recettore degli estrogeni, negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano", ha evidenziato che: In 50 pazienti trattate, la combinazione di un massimo di 120 mg di palazestrant con la dose completa e approvata di 600 mg di ribociclib al giorno è stata ben tollerata, senza nuovi segnali di sicurezza o aumento della tossicità e con un profilo di sicurezza complessivo coerente con il profilo di sicurezza consolidato di ribociclib più una terapia endocrina.

Palazestrant non ha influenzato l'esposizione al farmaco ribociclib e ribociclib non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione al farmaco palazestrant. Finora è stata osservata un'efficacia preliminare promettente, con un tasso di beneficio clinico (CBR) dell'85% in tutti i pazienti eleggibili al CBR (11/13), dell'83% nei pazienti ESR1-mutanti (5/6), dell'86% nei pazienti ESR1-wild-type (6/7) e dell'83% nei pazienti con inibitore CDK4/6 precedente (10/12). Sono state osservate risposte parziali in cinque pazienti fino al cut-off dei dati (2 confermate, 3 non confermate) tra i 23 pazienti valutabili per la risposta.

I risultati di questo studio supportano il proseguimento dello sviluppo clinico di palazestrant in combinazione con ribociclib per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario ER+/HER2- avanzato o metastatico. Risultati dello studio clinico di Fase 1b/2: Arruolamento: Al cut-off dei dati del 13 marzo 2024, 50 pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- ricorrente, localmente avanzato o metastatico, con almeno quattro settimane di follow-up, sono state trattate con palazestrant (3 pazienti ciascuna a 30 mg una volta al giorno e 60 mg una volta al giorno, 44 pazienti alla dose di Fase 2 raccomandata da palazestrant (RP2D) di 120 mg una volta al giorno) più ribociclib 600 mg una volta al giorno (tre settimane seguite da una settimana di sospensione del trattamento). La maggior parte dei pazienti (37 o 74%) era di seconda/terza linea+, con 37 (74%) pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia endocrina per il carcinoma mammario metastatico, 35 (70%) pazienti che avevano ricevuto precedenti inibitori di CDK4/6 (11 o 22% avevano ricevuto due precedenti linee di inibitori di CDK4/6) e nove (18%) pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia per il carcinoma mammario metastatico.

Delle 48 pazienti il cui DNA tumorale circolante (ctDNA) è stato valutato al cut-off dei dati, il 27% presentava mutazioni attivanti in ESR1 al basale. Lo studio è ora completamente arruolato con 60 pazienti. Farmacocinetica: Palazestrant ha dimostrato una farmacocinetica favorevole, caratterizzata da un'elevata biodisponibilità orale, un'esposizione proporzionale alla dose e un'emivita di otto giorni come agente singolo, con livelli plasmatici allo stato stazionario che mostrano una variabilità minima da picco a picco, consentendo un'inibizione coerente dell'ER per l'intero intervallo di dosaggio.

Palazestrant non ha influenzato l'esposizione al farmaco di ribociclib 600 mg, se confrontato con i dati di esposizione pubblicati per ribociclib in singolo. I valori trogolo allo stato stazionario non hanno mostrato differenze clinicamente significative tra la combinazione e il palazestrant a singolo agente. Sicurezza e tollerabilità: Il trattamento con palazestrant fino alla RP2D di 120 mg è stato ben tollerato senza tossicità limitanti la dose e la dose massima tollerata (MTD) non è stata raggiunta.

La maggior parte degli eventi avversi di trattamento (TEAE) sono stati di grado 1 o 2, e la gravità e l'incidenza degli eventi avversi erano coerenti con il profilo di sicurezza atteso di ribociclib più la terapia endocrina. Dieci pazienti hanno subito una riduzione della dose del solo ribociclib, a causa del prolungamento del QTcF (n=4), della neutropenia (n=4) o dell'affaticamento (n=2). Nessuna paziente ha interrotto palazestrant a causa di un evento avverso correlato al trattamento e due pazienti hanno interrotto ribociclib per neutropenia senza interrompere palazestrant nella coorte da 120 mg.

La neutropenia era reversibile in tutti i pazienti e la tempistica era coerente con la neutropenia correlata a ribociclib. Efficacia: In un set di dati in via di maturazione, palazestrant ha mostrato un'attività antitumorale e una stabilizzazione prolungata della malattia in pazienti sia con mutazioni ESR1 wild-type che con mutazioni ESR1 attivanti al basale, e in quelle precedentemente trattate con una o due linee di inibitori di CDK4/6. Sono state osservate risposte parziali in cinque pazienti (due confermate, tre non confermate al momento del cut-off dei dati) su 23 pazienti valutabili per la risposta.

Tra i pazienti eleggibili alla CBR, la CBR è stata dell'85% (11/13) per tutti i pazienti, dell'83% (5/6) per i pazienti con mutazioni ESR1, dell'86% (6/7) per i pazienti che erano ESR1 wild-type, e per i pazienti trattati con CDK4/6i la CBR è stata dell'83% (10/12). La durata più lunga del trattamento è di 44 settimane fino al cut-off dei dati, e il 66% (33/50) dei pazienti in questo set di dati rimane in trattamento alla data di cut-off dei dati.