Omega Therapeutics, Inc. ha annunciato la presentazione di nuovi dati preclinici di due diversi programmi che hanno dimostrato un'innalzamento sostenuto dell'espressione genica e una downregulation pre-trascrizionale coordinata di più geni in modelli di fibrosi epatica e di infiammazione, rispettivamente, in occasione dell'American Association for the Study of Liver Diseases' (AASLD) The Liver Meeting 2023, che si terrà a Boston, Massachusetts, dal 10 al 14 novembre. Poster 3444-A: Induzione del Fattore Nucleare Epatocitario 4 alfa (HNF4a) mediante nuovi controllori epigenomici. Risultati chiave: Le linee cellulari umane trattate con un controllore epigenomico (EC) ingegnerizzato per modulare il profilo epigenetico del promotore P1 del gene HFN4a, un regolatore principale dello sviluppo e della funzione epatica, hanno mostrato un forte aumento dei livelli di mRNA e di proteine.

L'aumento dell'espressione di HFN4a a seguito di un singolo trattamento EC è persistito per =10 giorni e ha indotto un forte e duraturo aumento dei livelli di mRNA di HNF4a negli epatociti umani primari. L'aumento mediato dall'EC dell'espressione di HNF4a è stato correlato a una riduzione significativa dell'espressione di geni fibrotici clinicamente rilevanti in vitro. La somministrazione singola di un EC nel modello di topo FRG umanizzato ha determinato l'induzione dei livelli di mRNA di HNF4a rispetto ai topi FRG non trattati.

L'induzione mediata dall'EC dell'espressione di HNF4a in vivo in un modello murino di fibrosi epatica ha portato a una diminuzione della deposizione di collagene, un marcatore chiave della fibrosi. La regolazione di HNF4a ha portato anche a cambiamenti nell'espressione di altri geni associati alla fibrosi. Poster 2621-A: Prendere di mira CXCL9/CXCL10/CXCL11 utilizzando nuovi controllori epigenomici per il trattamento delle malattie infiammatorie del fegato.

Risultati chiave: Il trattamento di cellule epatiche di topo e umane con ECs ingegnerizzate per la downregolazione pre-trascrizionale dell'espressione di CXCL9, CXCL10 e CXCL11 ha portato a una robusta downregulation dell'mRNA e a una diminuzione dei livelli proteici di tutte e tre le chemochine. Gli epatociti umani primari stimolati con interferone gamma (INFG) e trattati con un singolo EC che ha come target CXCL9-11 hanno determinato una diminuzione statisticamente significativa dell'espressione dell'mRNA e dei livelli proteici di ciascuna chemochina rispetto alla sola stimolazione con INFG. Le cellule T umane esposte ai mezzi condizionati di epatociti umani primari trattati con INFG e un EC che ha come target CXCL9-11 hanno mostrato una migrazione ridotta del 75% rispetto alle cellule trattate con il solo INFG.