Processa Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i risultati positivi dello studio di fase 1B Next Generation Capecitabine (NGC), attualmente in corso. I dati raccolti hanno permesso a Processa di stimare la tempistica dell'inibizione irreversibile della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) e la formazione di nuova DPD dopo la somministrazione di PCS6422. Sono stati identificati anche regimi NGC (cioè una varietà di regimi PCS6422 combinati con una varietà di regimi di capecitabina) che sono sicuri con diversi profili di esposizione sistemica e tumorale al 5-FU.

Questi risultati consentiranno a Processa di valutare più regimi con diverse esposizioni tumorali al 5-FU nello studio di Fase 2B, allo scopo di identificare i regimi NGC che offrono un profilo di efficacia-sicurezza migliore rispetto alla terapia attuale. Durante le prime 24-72 ore dopo la somministrazione di PCS6422 nello studio di Fase 1B, meno del 10% del 5-FU è stato convertito nei metaboliti che causano solo effetti collaterali (cioè i cataboliti), significativamente meno dell'80% riportato per la capecitabina approvata dalla FDA. La potenza del NGC (stimata dall'esposizione sistemica al 5-FU) era circa 50 volte superiore alla potenza della capecitabina approvata dalla FDA.

Inoltre, l'emivita del 5-FU dopo la somministrazione iniziale di PCS6422 e capecitabina è risultata significativamente maggiore, da 2 a 6 ore, rispetto all'emivita tipica del 5-FU di circa 45 minuti dopo la somministrazione di capecitabina. Poiché l'esposizione al 5-FU dipende sia dal regime di PCS6422 che da quello di capecitabina, Processa ha identificato sia regimi NGC sicuri che regimi che causano tossicità limitanti la dose, come si è visto con un paziente nello studio di Fase 1B che aveva un tumore progressivo allo stadio 4. Questo paziente aveva una neutropenia di grado 4. Questo paziente ha avuto una neutropenia di grado 4, è stato ricoverato in ospedale ed è poi morto.

Next Generation Capecitabine (NGC) è una combinazione di un regime PCS6422 e un regime separato di capecitabina. La capecitabina è una fluoropirimidina, come il 5-fluorouracile (5-FU), il principale metabolita della capecitabina, che rimane la pietra miliare del trattamento di molti tipi di tumore in circa due milioni di pazienti ogni anno. La capecitabina è un pro-farmaco orale del 5-FU ed è approvata come terapia di prima linea per il cancro metastatico del colon-retto e del seno.

Gli effetti avversi della capecitabina, come lo sviluppo della Sindrome Mano-Piede da cataboliti del 5-FU (ad esempio, a-fluoro-ß-alanina (F-Bal)) e la neutropenia da anaboliti del 5-FU (ad esempio, metaboliti del fosfato), possono avere gravi effetti negativi sulle attività quotidiane del paziente, sulla sua qualità di vita e potenzialmente richiedere interruzioni e aggiustamenti della dose o l'interruzione della terapia, il tutto con il risultato di una terapia tumorale subottimale. PCS6422 è un inibitore orale, potente, selettivo e irreversibile della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), l'enzima che metabolizza rapidamente il 5-FU in cataboliti che possono causare effetti collaterali limitanti la dose. La formazione di anaboliti del 5-FU nelle cellule tumorali e nelle cellule normali non dipende dalla DPD.

Combinando i regimi di PCS6422 e capecitabina, il cambiamento nel metabolismo del 5-FU e, quindi, nell'eliminazione, si traduce in un aumento della potenza di capecitabina, determinata dall'esposizione sistemica di 5-FU per mg di capecitabina somministrato. Ciò si traduce in una minore necessità di capecitabina per uccidere le cellule tumorali e trattare ogni paziente. Ad oggi, Processa ha scoperto che l'inibizione irreversibile della DPD da parte di PCS6422 può alterare l'eliminazione del 5-FU, rendendo NGC significativamente più potente (più di 50 volte più potente) e potenzialmente portando a livelli più elevati di anaboliti che possono uccidere le cellule tumorali e normali che si replicano, causando effetti collaterali limitanti la dose, come la neutropenia.

Somministrando NGC ai pazienti oncologici, l'equilibrio tra anaboliti e cataboliti cambia a seconda dei regimi di dosaggio di PCS6422 e capecitabina utilizzati, rendendo il profilo efficacia-sicurezza di NGC diverso da quello della capecitabina approvata dalla FDA e richiedendo un'ulteriore valutazione dei regimi di PCS6422 e capecitabina per determinare i regimi ottimali di Next Generation Capecitabine per i pazienti. Il mercato previsto per NGC va da 500 milioni a 1 miliardo di dollari negli Stati Uniti per il trattamento del tumore del colon-retto e oltre 1 miliardo di dollari all'interno degli Stati Uniti per il trattamento dei molti tumori in cui viene utilizzata la capecitabina. Il mercato potenziale mondiale di NGC per il cancro colorettale supera 1 miliardo di dollari.