Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i dati preliminari della Fase 1 a sostegno dell'avanzamento clinico di ALN-HSD, una terapia RNAi sperimentale che ha come target HSD17B13, in fase di sviluppo per il trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH). Dopo la valutazione a dose singola in volontari adulti sani (Parte A), si stanno studiando dosi multiple di ALN-HSD in pazienti adulti con NASH (Parte B). I pazienti delle prime due coorti della Parte B (200 e 400 mg a cadenza trimestrale) hanno completato almeno 6 mesi di studio; le coorti rimanenti stanno esplorando una dose inferiore o un momento successivo della biopsia.

Nelle prime due coorti della Parte B, ALN-HSD è stato associato a un robusto abbattimento del bersaglio e a una riduzione numerica degli enzimi epatici e del punteggio di attività della malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) derivato dalla biopsia (NAS)* nell'arco di sei mesi nei pazienti che ricevevano ALN-HSD (N=20) rispetto al placebo (N=4). Lo studio non è stato alimentato per raggiungere la significatività statistica su questi endpoint e la misura dell'esito primario è la frequenza degli eventi avversi. ALN-HSD ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità incoraggiante fino ad oggi; l'evento avverso più comune legato al trattamento nei soggetti sani trattati con ALN-HSD (N=44) è stata la reazione al sito di iniezione in cinque pazienti; tutte le reazioni al sito di iniezione sono state di gravità lieve.

Ad oggi, non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento né nei volontari sani né nei pazienti con NASH. Sulla base di questi risultati, le aziende prevedono di avviare uno studio di Fase 2 in pazienti adulti con NASH alla fine del 2022. Il NAFLD Activity Score (NAS) è un sistema di punteggio ampiamente accettato, sviluppato dal NASH Clinical Research Network per l'uso negli studi clinici.

Il punteggio si basa sulla valutazione istologica delle biopsie epatiche ed è composto da una somma dei punteggi delle componenti steatosi, palloncino e infiammazione lobulare. Lo studio di Fase 1 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, a dose singola ascendente (SAD) e a dose multipla (MD), progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, gli effetti farmacocinetici (PK) e farmacodinamici (PD) di ALN-HSD in soggetti adulti sani e in pazienti adulti con NASH. L'endpoint primario dello studio è la frequenza degli eventi avversi.

Lo studio è stato condotto in due parti. La Parte A ha arruolato 58 soggetti adulti sani, randomizzati 3:1 per ricevere una singola dose ascendente di 25, 100, 200, 400 o 800 mg di ALN-HSD o placebo; la Parte A dello studio è completa. La Parte B ha arruolato 45 pazienti con NASH, randomizzati 4:1 a ricevere due dosi di 25, 200 o 400 mg di ALN-HSD o placebo, con cadenza trimestrale.

I pazienti delle prime due coorti (200 e 400 mg) hanno completato almeno 6 mesi di studio; le coorti rimanenti stanno esplorando una dose inferiore o un punto temporale di biopsia successivo. Gli endpoint secondari ed esplorativi dello studio includono la caratterizzazione della PK plasmatica e urinaria di ALN-HSD e la valutazione dell'effetto PD del farmaco.