Sanofi ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato XenpozymeTM (olipudase alfa-rpcp) per il trattamento delle manifestazioni del sistema nervoso non centrale (non-CNS) del deficit di sfingomielinasi acida (ASMD) in pazienti adulti e pediatrici. Xenpozyme è la prima terapia indicata specificamente per il trattamento della ASMD e attualmente è l'unico trattamento approvato per questa malattia. Negli Stati Uniti, Xenpozyme ha ricevuto la designazione di Breakthrough Therapy, che accelera lo sviluppo e la revisione dei farmaci destinati al trattamento di malattie e condizioni gravi o pericolose per la vita.

L'FDA ha valutato Xenpozyme nell'ambito della Priority Review, riservata ai farmaci che rappresentano miglioramenti potenzialmente significativi in termini di efficacia o sicurezza nel trattamento di condizioni gravi. Nel marzo 2022, Xenpozyme è stato approvato in Giappone con la designazione SAKIGAKE (o “pioniere”), segnando la prima approvazione di olipudase alfa in tutto il mondo. Nel giugno 2022, la Commissione Europea (CE) ha approvato Xenpozyme per l'uso in Europa.

L'ASMD rappresenta uno spettro di malattia, con due tipi che possono rappresentare le estremità opposte di un continuum denominato ASMD di tipo A e ASMD di tipo B. L'ASMD di tipo A/B è una forma intermedia che include vari gradi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC). Gli studi clinici ASCEND e ASCEND-Peds hanno dimostrato che Xenpozyme ha migliorato la funzione polmonare e ridotto i volumi della milza e del fegato negli adulti e nei bambini. L'approvazione si basa sui dati positivi degli studi clinici ASCEND e ASCEND-Peds, in cui Xenpozyme ha mostrato un miglioramento clinicamente rilevante della funzione polmonare (misurata dalla capacità diffusiva del polmone per il monossido di carbonio, o DLco) e della conta piastrinica, nonché una riduzione dei volumi della milza e del fegato, con un profilo di sicurezza dimostrato.

Lo studio ASCEND ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Xenpozyme; 31 pazienti adulti con ASMD di tipo A/B o di tipo B sono stati randomizzati a ricevere Xenpozyme o placebo per 52 settimane (analisi primaria). Nello studio, Xenpozyme ha migliorato la funzione polmonare, valutata come variazione percentuale dal basale alla Settimana 52 nella capacità diffusiva polmonare prevista per il monossido di carbonio (DLco), e ha ridotto il volume della milza, valutato come variazione percentuale dal basale nei multipli del normale (MN). Dodici pazienti trattati con Xenpozyme hanno avuto un cambiamento medio nella percentuale di DLco prevista dal basale (49,1%) alla Settimana 52 (59,4%).

Questo cambiamento rappresenta un miglioramento relativo del 23,9% rispetto al miglioramento del 3% della DLco dal basale nei 17 pazienti del gruppo placebo (48,5%) alla Settimana 52 (49,9%). La differenza tra i due bracci (20,9%) era statisticamente significativa (p=0,0003). Tredici pazienti trattati con Xenpozyme hanno avuto una riduzione media del volume della milza del 38,9% dal basale (11,5 MN) alla Settimana 52 (7,2 MN), rispetto a un aumento medio dello 0,5% per i 17 pazienti del gruppo placebo dal basale (11,2 MN) alla Settimana 52 (11,2 MN).

La differenza tra i due bracci (39,4%) era statisticamente significativa (p < 0,0001). Dodici pazienti trattati con Xenpozyme hanno avuto una riduzione media del volume epatico del 26,5% dal basale (1,4 MN) alla Settimana 52 (1,0 MN), rispetto a una riduzione media dell'1,8% per i 17 pazienti del gruppo placebo dal basale (1,6 MN) alla Settimana 52 (1,6 MN). La differenza tra i due bracci (24,7%) era statisticamente significativa (p < 0,0001).

Tredici pazienti trattati con Xenpozyme hanno avuto un miglioramento medio della conta piastrinica del 183% dal basale (109,3x109/L) alla Settimana 52 (126,4x109/L) rispetto all'aumento del 2,7% per i 16 pazienti del gruppo placebo dal basale (115,6x109/L) alla Settimana 52 (120,2x109/L). La differenza tra i due bracci (15,6%) era statisticamente significativa (p=0,0280). Tutti i pazienti ASCEND trattati con Xenpozyme hanno mostrato un miglioramento degli endpoint chiave (DLco e volume di milza e fegato).

Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate negli adulti (incidenza =10%) sono state cefalea, tosse, diarrea, ipotensione e iperemia oculare. Lo studio ASCEND-Peds, a braccio singolo, ha studiato 8 pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni con ASMD di tipo A/B o di tipo B, che hanno tutti ricevuto Xenpozyme, con l'obiettivo primario di valutare la sicurezza e la tollerabilità di Xenpozyme per 64 settimane. Tutti i pazienti hanno completato lo studio e hanno proseguito in uno studio di estensione.

Lo studio ASCEND-Peds ha esplorato anche gli endpoint di efficacia della malattia polmonare progressiva, dell'ingrossamento della milza e del fegato e della conta piastrinica. Dopo un anno di trattamento (52 settimane): Tre pazienti che erano in grado di eseguire il test al basale, trattati con Xenpozyme, hanno avuto un miglioramento relativo medio del 45,9% nella percentuale di DLco prevista dal basale (48,5%) alla Settimana 52 (70,9%) (i bambini di età superiore ai cinque anni sono stati valutati se erano in grado di eseguire il test). Otto pazienti trattati con Xenpozyme hanno avuto una riduzione media del volume della milza del 46,7% dal basale (18,3 MN) alla Settimana 52 (9,5 MN).

Otto pazienti trattati con Xenpozyme hanno avuto una riduzione media del volume del fegato del 38,1% dal basale (2,5 MN) alla Settimana 52 (1,6 MN). Sette pazienti trattati con Xenpozyme hanno avuto un miglioramento medio della conta piastrinica del 37,6% dal basale (136,7x109/L; n=8) alla Settimana 52 (184,5x109/L). Reazioni avverse gravi di tipo anafilattico sono state riportate in 2 (25%) pazienti pediatrici trattati con Xenpozyme.

Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento, le reazioni di ipersensibilità, compresa l'anafilassi, e le reazioni associate all'infusione si sono verificate entro 24 ore dall'infusione e sono state osservate in una percentuale maggiore di pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate nei pazienti pediatrici (incidenza =20%) sono state piressia, tosse, diarrea, rinite, dolore addominale, vomito, cefalea, orticaria, nausea, rash, artralgia, prurito, affaticamento e faringite. Xenpozyme, una terapia enzimatica sostitutiva idrolitica lisosomiale specifica per la sfingomielina, è progettata per sostituire la sfingomielinasi acida (ASM) carente o difettosa, un enzima che consente la scomposizione della sfingomielina lipidica.

Nei soggetti con ASMD, la carenza dell'enzima ASM porta all'accumulo di sfingomielina in vari tessuti. Non si prevede che Xenpozyme attraversi la barriera emato-encefalica o moduli le manifestazioni del SNC dell'ASMD. Xenpozyme non è stato studiato nei pazienti con ASMD di tipo A. Xenpozyme viene somministrato per via endovenosa ogni due settimane e la sua somministrazione richiede una fase di incremento della dose seguita da una fase di mantenimento.

La disponibilità di Xenpozyme negli Stati Uniti è prevista per le prossime settimane. Il prezzo di listino statunitense, o costo di acquisto all'ingrosso, di Xenpozyme è di 7.142,00 dollari per fiala. I costi effettivi del paziente potrebbero essere inferiori, in quanto il prezzo di listino non riflette la copertura assicurativa, il supporto del co-pay per i pazienti idonei o l'assistenza finanziaria da parte dei programmi di sostegno ai pazienti.