Seelos Therapeutics, Inc. ha annunciato i dati di punta che dimostrano effetti di trattamento clinicamente significativi su più endpoint e un profilo di sicurezza ben tollerato dalla coorte in doppio cieco, controllata con placebo (Parte 2) del suo studio di Fase II di SLS-002 (ketamina racemica intranasale) per l'Ideazione e il Comportamento Suicidari Acuti (ASIB) negli adulti con Disturbo Depressivo Maggiore (MDD). SLS-002 rispetto al placebo ha dimostrato una riduzione precoce e persistente dei sintomi della depressione, valutati dalla Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Il grafico presenta i risultati dell'analisi del modello misto per misure ripetute (MMRM) della variazione dal basale del punteggio totale della MADRS.

L'arruolamento target di questo studio era di 220 pazienti; tuttavia, a causa di vincoli finanziari, sono stati randomizzati solo 147 pazienti con diagnosi di MDD che richiedevano un ricovero psichiatrico a causa di un rischio significativo di suicidio. I dati dei 147 soggetti (67% dell'arruolamento target) sono stati valutati utilizzando i metodi di analisi definiti dal protocollo. A causa della dimensione limitata del campione, lo studio non ha raggiunto l'endpoint primario predefinito (MADRS ANCOVA a 24 ore dalla somministrazione).

Tuttavia, assumendo la stessa differenza di trattamento e la stessa deviazione standard, le analisi hanno mostrato che lo studio avrebbe raggiunto la significatività statistica per l'endpoint primario, se lo studio avesse raggiunto l'arruolamento completo (220 pazienti). Riassunto dettagliato dei principali endpoint di efficacia: I risultati MADRS a 4 ore dalla somministrazione hanno dimostrato un cambiamento statisticamente significativo rispetto al placebo (p < 0,001, 5,9 punti LS di differenza media di trattamento); i risultati MADRS a 24 ore dalla somministrazione utilizzando l'ANCOVA3 a 2 vie con MADRS basale come covariata (l'endpoint primario predefinito/analisi) hanno dimostrato risultati clinicamente significativi, ma non hanno raggiunto la significatività statistica in base alla metodologia utilizzata (p=0,069, 3,3 punti LS di differenza media di trattamento); i risultati MADRS a 24 ore dalla somministrazione hanno dimostrato un cambiamento statisticamente significativo.3 punti LS di differenza media di trattamento); i risultati MADRS a 24 ore dalla somministrazione, utilizzando un'analisi ANOVA esplorativa (t-test), hanno dimostrato un cambiamento statisticamente significativo rispetto al placebo (p=0,049, 3,6 punti di differenza media di trattamento); i risultati MADRS al 16° giorno hanno dimostrato un cambiamento statisticamente significativo rispetto al placebo (p=0,012, 4,4 punti LS di differenza media di trattamento)? dimostrando la persistenza dell'effetto; i risultati significativi sono ulteriormente supportati da (proporzione di soggetti SLS-002 rispetto al placebo, rispettivamente): Tasso di risposta MADRS, definito come = 50% di riduzione rispetto al basale, al 16° giorno (75,7% contro 47,9%) p < 0,001; Tasso di remissione MADRS, definito come punteggio totale = 12, al 16° giorno (62,2% contro 32,9%) p < 0,001; MADRS alla fine del follow-up di sicurezza di 2 settimane (29/30° giorno) ha rivelato un miglioramento continuo, non dimostrando alcuna evidenza di ritorno dei sintomi. Una riduzione clinicamente significativa della suicidalità acuta è stata dimostrata con SLS-002 rispetto al placebo.

Entrambi i gruppi hanno continuato a migliorare nel tempo. Punteggio totale della Sheehan-Suicidality Tracking Scale (S-STS): (I punteggi totali medi al basale erano 21,4 per SLS-002 e 21,0 per il placebo): Il cambiamento a 4 ore dal basale è stato di -15,1 per SLS-002 e di -12,0 per il placebo (p=0,022); il cambiamento a 24 ore dal basale è stato di -15,5 per SLS-002 e di -12,1 per il placebo (p=0,008); Impressione Globale Clinica di Gravità per Ideazione e Comportamento Suicidario (CGIS-S/IB)5: (I punteggi medi al basale erano di 4,0 sia per SLS-002 che per il placebo): La variazione a 4 ore dal basale è stata di -1,5 per SLS-002 e -1,1 per il placebo (p=0,011); la variazione a 24 ore dal basale è stata di -1,7 per SLS-002 e -1,4 per il placebo (p=0,102); Riassunto dettagliato dei risultati di sicurezza: SLS-002 è stato ben tollerato, non sono stati identificati segnali di sicurezza nuovi o unici e non sono stati segnalati decessi nello studio. Almeno un evento avverso legato al trattamento è stato segnalato nel 52,7% dei soggetti trattati con SLS-002 rispetto al 39,7% trattato con placebo; la maggior parte degli eventi avversi sono stati lievi o moderati e di natura transitoria.

Gli eventi avversi più comuni legati al trattamento (=5% e >placebo) sono stati vertigini (18,9% contro 2,7%), umore euforico (6,8% contro 0%) e ideazione suicida (5,4% contro 2,7%). Ci sono stati 5 eventi avversi gravi (3 con SLS-002, 2 con placebo), tutti per suicidalità, tutti giudicati non correlati al farmaco in studio e tutti risolti. Sono state utilizzate scale specifiche per misurare i tre eventi avversi noti più comuni associati ai trattamenti con ketamina, che sono la dissociazione, gli effetti emodinamici e la sedazione.

I dati riportati di seguito sostengono che SLS-002 può ridurre la frequenza e la gravità di questi effetti più comuni rispetto a quanto riportato con altri trattamenti con ketamina. Scala degli Stati Dissociativi Somministrati dal Medico (CADSS): In nessun momento la variazione media aggiustata per il placebo rispetto al basale pre-dose ha superato la soglia di dissociazione clinicamente significativa (>4); variazione media aggiustata per il placebo rispetto al basale pre-dose (a 40 minuti? che si correla approssimativamente con le concentrazioni plasmatiche massime) = 3,9 dopo la prima dose e 1,8 a 1 ora dopo la prima dose; variazione media aggiustata per il placebo rispetto al basale pre-dose 2,5 il Giorno 4 (a 40 minuti) dopo la seconda dose e 1,4 il Giorno 8 (a 40 minuti) dopo la terza dose.

Effetti emodinamici: 6 soggetti che hanno ricevuto SLS-002 hanno avuto un evento avverso riferito di aumento della pressione sanguigna o di ipertensione; tutti gli eventi sono stati lievi (tranne 1 moderato), tutti sono stati transitori e si sono risolti; nella revisione dei dati medi dei segni vitali per SLS-002, sono stati osservati cambiamenti minimi; la pressione sanguigna sistolica al basale era 122.7 mmHg, con valori medi massimi di 126,7 mmHg nei giorni 1 e 11 (1 ora dopo la dose); la pressione arteriosa diastolica al basale era di 77,7 mmHg, con valori medi massimi di 81,1 mmHg nel giorno 8 (1 ora dopo la dose). Scala Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation (MOAA/S): La sedazione massima (punteggio MOAA/S < 5) si è verificata circa 15 minuti dopo la somministrazione il giorno 1 (% di soggetti aggiustata per il placebo 25,5%) con attenuazione nel tempo.