Terns Pharmaceuticals, Inc. ha riportato risultati positivi di prima linea dello studio clinico DUET di Fase 2a di TERN-501, agonista del recettore dell'ormone tiroideo-beta (THR-b) somministrato per via orale, come monoterapia o in combinazione con TERN-101, un agonista del recettore farnesoide X (FXR) distribuito nel fegato, per il trattamento della NASH. Lo studio DUET ha raggiunto il suo endpoint primario con i gruppi di monoterapia TERN-501 (3 mg e 6 mg), somministrati una volta al giorno, che hanno mostrato riduzioni dipendenti dalla dose e statisticamente significative della variazione relativa media rispetto al basale del contenuto di grasso epatico, come valutato dalla risonanza magnetica, frazione di grasso a densità protonica (MRI-PDFF). Una riduzione del contenuto di grasso epatico del 45% è stata osservata nel gruppo TERN-501 6 mg alla Settimana 12, rispetto a una riduzione del 4% nel gruppo placebo (p < 0,001).

Inoltre, tutti i dosaggi di TERN-501 in monoterapia (1 mg, 3 mg e 6 mg) hanno raggiunto percentuali statisticamente più elevate di pazienti con una riduzione MRI-PDFF di almeno il 30% rispetto al placebo. I tassi di risposta MRI-PDFF erano dipendenti dalla dose, con il 64% dei pazienti trattati con TERN-501 (6 mg) che hanno ottenuto una risposta. È stato dimostrato che una riduzione del contenuto di grasso epatico di almeno il 30% in base alla risonanza magnetica-PDFF ha un'elevata correlazione con i miglioramenti della NASH, se confermata dalla biopsia epatica.

Lo studio DUET di Fase 2a (NCT05415722) è uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo nella NASH non cirrotica, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di TERN-501 come monoterapia e in combinazione con TERN-101. Lo studio ha arruolato oltre 160 adulti con indice di massa corporea (BMI) = 25 kg/m2 e NASH pre-cirrotica identificata in base a una precedente biopsia epatica e/o a criteri di imaging e clinici. Tutti i partecipanti avevano un contenuto di grasso epatico misurato mediante risonanza magnetica con frazione di grasso a densità protonica (MRI-PDFF) di =10%, tempo di rilassamento T1 (cT1) corretto con la risonanza magnetica di = 800 msec e soddisfacevano altri criteri di inclusione ed esclusione.

Lo studio prevedeva un periodo di trattamento di 12 settimane e un periodo di follow-up di 4 settimane. L'endpoint primario era la variazione relativa rispetto al basale del MRI-PDFF alla Settimana 12 per la monoterapia TERN-501 rispetto al placebo. Gli endpoint secondari comprendevano le valutazioni della variazione relativa rispetto al basale della RM-PDFF per la combinazione TERN-501+TERN-101 rispetto al placebo e la variazione rispetto al basale del cT1 per la monoterapia TERN-501 rispetto al placebo e per la terapia combinata TERN-501+TERN-101 rispetto al placebo.

TERN-501 è un agonista del recettore beta dell'ormone tiroideo (THR-ß) con un'elevata stabilità metabolica, una migliore distribuzione epatica e una maggiore selettività per THR-ß rispetto ad altri agonisti THR-ß in fase di sviluppo. Gli studi preclinici hanno dimostrato che le basse dosi di TERN-501 hanno ottenuto la risoluzione completa della steatosi e la riduzione dei lipidi sierici e dell'infiammazione e della fibrosi epatica. TERN-501 è 23 volte più selettivo per l'attivazione della THR-ß rispetto alla THR-a, riducendo così il rischio di cardiotossicità e di altri effetti fuori bersaglio associati alla stimolazione non selettiva della THR.

TERN-501 è stato progettato per essere metabolicamente stabile e ha dimostrato una bassa variabilità farmacocinetica e un potenziale di efficacia a una bassa dose clinica, rendendolo un candidato interessante per l'uso in combinazioni a dose fissa per il trattamento della NASH. Terns ha ricevuto la designazione Fast Track dalla Food and Drug Administration statunitense per TERN-501 per il trattamento della NASH nel giugno 2021.