Vaccinex, Inc. riferirà su nuovi risultati per il suo prodotto di punta, pepinemab, con implicazioni per il trattamento dell'Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative lentamente progressive e per l'immunoterapia del cancro, in occasione di due prossime conferenze mediche. I risultati dello studio SIGNAL di fase 2 indicano che pepinemab è il primo agente terapeutico che sembra avere il potenziale di prevenire il declino dell'attività metabolica cerebrale e di rallentare o arrestare il declino cognitivo nella Malattia di Huntington (HD) [1], una malattia neurodegenerativa orfana a lenta progressione con molte somiglianze patologiche con la malattia di Alzheimer (AD), molto più diffusa. Incoraggiati da questi risultati, è in corso uno studio separato, randomizzato, di fase 1/2a nell'AD, in cui si prevede che l'ultimo paziente completerà i 12 mesi di trattamento previsti all'inizio di giugno 2024.

Pepinemab in combinazione con un inibitore del checkpoint è, a quanto si sa, il primo trattamento che ha dimostrato il potenziale di indurre la formazione di strutture linfoidi nei tumori, che promuovono risposte immunitarie efficienti e sono note per essere associate a esiti migliori nel cancro della testa e del collo. I risultati clinici indicano un raddoppio circa delle risposte obiettive (ORR) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto ai risultati storici con la monoterapia con checkpoint nei pazienti con tumori difficili da trattare che esprimono bassi livelli di PD-L1 (CPS < 20). Vaccinex ha completato l'arruolamento nello studio di fase 1/2a SIGNAL-AD, randomizzato e in doppio cieco, per l'AD precoce nel maggio 2023.

Si prevede che l'ultimo paziente completerà i 12 mesi di trattamento previsti all'inizio di giugno 2024, quando il database sarà chiuso e i risultati analizzati. Gli endpoint chiave includono l'attività metabolica cerebrale e le misure della cognizione specifiche per l'AD (CDR-SB, ADAS-Cog13) che sono state riconosciute come clinicamente significative dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Gli investitori saranno a conoscenza del recente entusiasmo per la piena approvazione da parte della FDA del farmaco Leqembi (lecanemab) di Eisai e Biogen, il primo anticorpo anti-Aß amiloide per il trattamento dell'AD.

Un secondo farmaco di questo tipo di Eli Lilly, donanemab, ha riportato dati equivalenti e potrebbe essere approvato dalla FDA prima della fine dell'anno. Il consenso clinico è che Leqembi e donanemab forniscono un beneficio modesto ma reale ai pazienti in una fase iniziale della malattia. Gli effetti collaterali comuni associati a questi farmaci, tuttavia, includono una risposta infiammatoria ed emorragica nel cervello, denominata ARIA.

Sebbene l'ARIA spesso si risolva da sola, si è rivelata pericolosa per la vita in una piccola percentuale di pazienti. Di conseguenza, tutti i pazienti trattati con questi farmaci devono essere seguiti con attenzione, con sforzi e spese significative, per evitare complicazioni. È importante notare che il pepinemab ha un meccanismo d'azione molto diverso da quello di Leqembi o donanemab e, negli studi clinici condotti finora, non è stato riscontrato che sia associato a risposte infiammatorie nel cervello.

Riteniamo che l'uso di pepinemab per il trattamento di malattie neurodegenerative lentamente progressive, come l'AD, sia stato sostanzialmente ridotto dai risultati dello studio di fase 2 completato nell'HD. Abbiamo avuto l'opportunità di incontrare diverse aziende farmaceutiche importanti. Dalle loro risposte, ritengo che abbiano dato priorità al miglioramento dei trattamenti per l'AD.

Riteniamo che la prevalenza dell'AD (6 milioni di persone con diagnosi di AD solo negli Stati Uniti) e le attuali preoccupazioni sui limiti degli anticorpi anti-Aß amiloide rendano il pepinemab interessante come potenziale alternativa agli anticorpi anti-Aß o eventualmente da utilizzare in combinazione con un anti-Aß per una maggiore efficacia. Il potenziale impatto del programma AD sulla valutazione e sulle risorse finanziarie di Vaccinex, quindi, lo rende il più importante catalizzatore a breve termine di Vaccinex. La priorità più alta nei prossimi mesi sarà il completamento dello studio SIGNAL-AD, che a nostro avviso potrebbe rendere disponibili risorse sostanziali per iniziative nel cancro e in altre malattie neurodegenerative come l'HD.

Lo studio di Fase 2 KEYNOTE-B84 (NCT04815720) ha valutato l'anticorpo pepinemab di Vaccinex in combinazione con la terapia anti-PD-1 di Merck, KEYTRUDA® per l'immunoterapia del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico. I risultati di un'analisi intermedia pre-pianificata dei primi 36 pazienti trattati in questo studio hanno indicato che la risposta obiettiva (ORR) per la popolazione a basso contenuto di PD-L1, CPS < 20 (N=19), è stata del 21,1% (2 CR e 2 PR) e la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 5,79 mesi, che sono circa il doppio rispetto all'ORR e alla PFS storiche per la monoterapia con checkpoint in questa popolazione [2]. Al contrario, nel sottogruppo CPS =20 (N=17), l'ORR e la PFS per la terapia di combinazione erano simili alla monoterapia storica con checkpoint.

Il miglioramento della risposta al trattamento è importante per il 55% dei pazienti HNSCC i cui tumori sono caratterizzati da un CPS < 20. Questi dati sono anche coerenti con una precedente analisi del CPS. Questi dati sono anche coerenti con uno studio precedente in cui si è osservato che la combinazione di pepinemab con l'inibitore di PD-L1 BAVENCIO® (avelumab) sembrava raddoppiare approssimativamente l'ORR nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con PD-L1 basso (NCT03268057). Alla luce di questi risultati clinici, abbiamo studiato i cambiamenti nell'ambiente immunitario del tumore che potrebbero essere correlati alla risposta al trattamento con pepinemab, analizzando le biopsie tumorali pre-trattamento e in corso di trattamento raccolte durante lo studio KEYNOTE-B84.

I risultati indicano che il trattamento con pepinemab in combinazione con KEYTRUDA sembra indurre la formazione di aggregati linfoidi altamente organizzati nel tumore dei pazienti che dimostrano un controllo della malattia (risposta completa più risposta parziale più malattia stabile). Tali aggregati sono caratterizzati da un'alta densità di cellule B, cellule dendritiche che presentano l'antigene e cellule T attivate; inoltre, l'aumento del numero di aggregati indotto dal trattamento è correlato al controllo della malattia e alla sopravvivenza libera da progressione. Immagini rappresentative di biopsie a 5 settimane di trattamento.

A sinistra: da un paziente con malattia stabile, la biopsia tumorale contiene aggregati immunitari altamente organizzati, costituiti da cellule presentanti l'antigene ad alta densità e da linfociti T. A destra: da un paziente con malattia progressiva, le cellule immunitarie nella biopsia tumorale sono disorganizzate e includono livelli relativamente alti di cellule T regolatorie inibitorie (Treg), ma relativamente poche cellule presentanti l'antigene (cellule B, DC). I pazienti che sperimentano un beneficio clinico (controllo della malattia) durante il trattamento con pepinemab e KEYTRUDA hanno una frequenza maggiore di aggregati immunitari maturi con un'alta densità di cellule B nella biopsia al momento del trattamento rispetto alle biopsie prima del trattamento, p <0,0001.

Questa differenza non è stata osservata nelle biopsie on-treatment e pre-treatment dei pazienti il cui tumore progredisce rapidamente. ANOVA a senso unico, < 0,0001; ns = non significativo, p=0,05. Gli aggregati immunitari sono correlati alla PFS.

Le biopsie dei pazienti in trattamento con aggregati di cellule B sono correlate positivamente con una sopravvivenza libera da progressione più lunga. Analisi di sopravvivenza Log Rank, p= 0,0056.