Allogene Therapeutics, Inc. ha presentato i dati che evidenziano le tecnologie Cloak? e Dagger? di nuova generazione, progettate per aiutare a migliorare l'innesto, l'espansione e la persistenza dei candidati alle cellule T AlloCAR, in occasione del Meeting annuale della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), che si terrà dall'1 al 5 novembre 2023 a San Diego, CA.

Lo sviluppo di prodotti CAR T "off-the-shelf"? CAR T che utilizzano cellule di donatori sani ha il potenziale di rendere le terapie CAR T scalabili e accessibili a un maggior numero di pazienti. Tuttavia, l'efficacia delle cellule CAR T allogeniche richiede il controllo del rigetto delle cellule CAR T allogeniche da parte del sistema immunitario del paziente.

Le tecnologie proprietarie Cloak e Dagger di Allogene sono due strategie innovative che l'Azienda sta studiando per aiutare a controllare il rigetto immunitario e migliorare l'espansione, la persistenza e le prestazioni delle cellule T AlloCAR con l'uso di regimi di linfodeplezione standard. La tecnologia della piattaforma Cloak è progettata per impedire alle cellule T AlloCAR di essere riconosciute dalle cellule T dell'ospite, senza innescare un rigetto sostanziale da parte delle cellule Natural Killer (NK), preservando la funzione delle cellule T CAR. I dati presentati in precedenza hanno dimostrato che il knockout di RFX5, un regolatore trascrizionale che controlla l'espressione delle molecole HLA, ha aumentato la sopravvivenza delle cellule T CAR allogeniche in presenza di cellule T dell'ospite e ha suscitato solo una minore reattività delle cellule NK, mitigando in modo efficace il rigetto.

Questo studio preclinico ha valutato un ulteriore approccio anti-rigetto all'evasione immunitaria, inattivando il CD58 e l'ICAM-1, componenti chiave della sinapsi immunitaria, necessari per il riconoscimento efficace e la lisi da parte delle cellule T/NK alloreattive. Nello studio, la sopravvivenza delle cellule "occultate" è stata valutata in saggi di reazione linfocitaria mista con cellule T e cellule NK.

Il knockout di CD58 e ICAM-1 ha ridotto efficacemente il rigetto da parte delle cellule T di cellule CAR allogeniche, senza innescare il rigetto da parte delle cellule NK o influenzare la funzione effettrice, e ha funzionato in modo complementare con il knockout di RFX5. La tecnologia della piattaforma Dagger arma le cellule T AlloCAR con un CD70 CAR progettato per riconoscere ed eliminare le cellule immunitarie dell'ospite positive al CD70, consentendo al contempo alle cellule T AlloCAR anti-CD19 a bersaglio tumorale di resistere al rigetto da parte delle cellule immunitarie dell'ospite. Ciò conferisce alle cellule T che esprimono il CAR una doppia specificità contro i tumori che coesprimono il CD19 e il CD70, che comprende circa il 70% dei pazienti con linfoma a grandi cellule B (LBCL).

Di conseguenza, questo potenziale progresso offre sia una finestra di persistenza prolungata, durante la quale le cellule T AlloCAR possono espandersi e colpire e distruggere attivamente le cellule tumorali, sia un'assicurazione contro la fuga del tumore mediata dalla perdita del CD19, un meccanismo noto di resistenza alla terapia T CAR CD19. La tecnologia Dagger, una caratteristica del candidato ALLO-316, ha dimostrato clinicamente il suo effetto immunomodulatore unico, contribuendo a una robusta espansione e persistenza delle cellule T AlloCAR anche con dosi relativamente più basse di cellule T CAR e linfodepletamento rispetto ad altri programmi T AlloCAR. Lo studio di Fase 1 di escalation della dose TRAVERSE, attualmente in corso, utilizza il farmaco sperimentale ALLO-316 in pazienti con carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato o metastatico, che sono progrediti con le terapie standard, tra cui un inibitore del checkpoint immunitario e una terapia mirata a VEGF.