Aridis Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i risultati di prima linea dello studio di Fase 3 AR-301-002, che ha valutato la superiorità dell'uso aggiuntivo del candidato anticorpo monoclonale sperimentale AR-301 con antibiotici standard di cura (SOC) rispetto agli antibiotici SOC da soli, per il trattamento della VAP causata da batteri Gram-positivi Staphylococcus aureus (S. aureus). AR-301-002, il primo dei due studi di Fase 3 pianificati, ha arruolato 174 pazienti di unità di terapia intensiva (ICU) ventilati meccanicamente che avevano la probabilità di avere una polmonite causata da S. aureus; 120 di questi pazienti hanno infine soddisfatto i criteri di S. aureus come causa predominante di polmonite (set di analisi completo microbiologicamente valutabile [micro-FAS]), e sono stati valutati per l'efficacia. La pandemia COVID-19 e il successivo conflitto nell'Europa dell'Est hanno limitato l'arruolamento dei pazienti rispetto all'obiettivo iniziale di 240.

Risultati chiave: Le misure di esito primario dell'efficacia hanno confrontato la guarigione clinica di AR-301 + SOC rispetto al solo SOC al Giorno 21 post-trattamento: Con l'uso aggiuntivo di AR-301 è stato osservato un miglioramento del tasso di guarigione clinica (o efficacia assoluta) di =10% (considerato un miglioramento clinicamente significativo da molti opinion leader). Tuttavia, con la dimensione limitata del campione valutato, non è stata raggiunta la significatività statistica per l'endpoint primario del tasso di guarigione clinica al Giorno 21 rispetto ai soli antibiotici.

La guarigione clinica al Giorno 21 è stata del 68,9% (42/61 pazienti) per AR-301 + SOC rispetto al 57,6% (34/59) per il solo SOC, (differenza di efficacia o efficacia assoluta: 11,3%, [p= 0,23]). Nella popolazione prespecificata di adulti anziani di 65+ anni, l'efficacia assoluta (miglioramento del tasso di guarigione clinica) al Giorno 21 è aumentata al 34% (p= 0,057) e al 38% al Giorno 28 (p= 0,025). L'aumento dell'efficacia assoluta è stato determinato principalmente dalla minore efficacia degli antibiotici SOC negli adulti anziani di 65+ anni rispetto agli adulti di età inferiore a 65 anni (30% vs.

75%, rispettivamente). Nei pazienti con S. aureus resistente alla meticillina (MRSA), l'efficacia assoluta è stata superiore del 28% rispetto al solo SOC (p=0,774). L'aumento dell'efficacia assoluta è stato anche guidato principalmente dalla minore efficacia degli antibiotici SOC nei pazienti MRSA rispetto ai pazienti S. aureus sensibili alla meticillina (MSSA) (38% vs.

63%, rispettivamente). Il trattamento con AR-301 è stato associato a tendenze alla riduzione delle misure chiave degli esiti secondari: durata dell'ospedalizzazione (mediana 19 vs. 28 giorni, differenza: 9 giorni) tempo di permanenza in terapia intensiva (mediana 13 vs. 20 giorni, differenza: 9 giorni).

20 giorni, differenza: 7 giorni) e giorni di ventilazione meccanica (mediana 6 vs. 8 giorni, differenza: 2 giorni). Sono state osservate tendenze di efficacia positive coerenti a favore del trattamento con AR-301 in altri risultati chiave di efficacia secondaria (ad esempio, la guarigione clinica ai giorni 7, 14, 28).

Le misure di esito primario della sicurezza e della tollerabilità di AR-301 sono state raggiunte. L'infusione intravenosa (IV) di AR-301 è stata ben tollerata. Gli eventi avversi (AEs) e gli eventi avversi gravi (SAEs) riportati nel periodo di studio di 28 giorni per la singola infusione endovenosa sono stati simili tra i gruppi di trattamento attivo e placebo, con nessun SAEs ritenuto correlato al farmaco.

Nessuno dei decessi nello studio è stato ritenuto correlato al farmaco dagli sperimentatori in cieco. Anche il Data Safety Monitoring Board (DSMB) indipendente e non cieco non ha espresso alcun dubbio sulla sicurezza. I tassi di mortalità per tutte le cause in tutti i pazienti sono stati AR-301: 23,6% (21/89) vs.

SOC: 18,8% (16/85) (p=0,367); questi decessi erano principalmente associati alle condizioni di base dei pazienti che hanno portato il paziente in terapia intensiva. La mortalità per tutte le cause nella popolazione microFAS valutabile era simile tra i gruppi AR-301 23,0% (14/61) e placebo 23,7% (14/59) (p=0,830). La mortalità dovuta a polmonite è stata: AR-301 1,6% (1/61) vs SOC 5,0% (3/59) gruppi tra la popolazione con polmonite da S. aureus confermata (p=n.s.).

AR-301-002 è il primo di due studi di Fase 3 pianificati che valutano l'efficacia e la sicurezza di AR-301 per il trattamento aggiuntivo della polmonite causata da S. aureus in pazienti ospedalizzati con ventilazione meccanica. Aridis prevede di avviare un secondo studio di Fase 3 dopo aver discusso i risultati dello studio attuale con le autorità regolatorie, tra cui la FDA statunitense e l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA). L'azienda prevede anche di presentare i risultati dello studio in una futura conferenza scientifica.

Informazioni sullo studio di fase 3 AR-301-002: AR-301-002 è il primo di due studi di Fase 3 pianificati che valutano l'efficacia e la sicurezza di AR-301 per il trattamento aggiuntivo della VAP causata da S. aureus. Lo studio è un trial di superiorità randomizzato, in doppio cieco, con l'endpoint primario di efficacia della guarigione clinica della polmonite misurata al 21° giorno post-trattamento. Un totale di 152 siti clinici in 20 Paesi ha partecipato allo studio, con l'arruolamento in 45 siti clinici nell'arco di 40 mesi.

La pandemia COVID-19 e il successivo conflitto nell'Europa dell'Est hanno limitato l'arruolamento dei pazienti a 174 (l'obiettivo originale era di 240 pazienti arruolati), con 120 di questi pazienti che alla fine hanno soddisfatto i criteri prespecificati di polmonite da S. aureus (set di analisi completo microbiologicamente valutabile [micro-FAS]). I soggetti dello studio tra i bracci di trattamento erano comparabili in termini di dati demografici di base, comorbidità e misure di gravità della malattia di base. Informazioni su AR-301: AR-301 è un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano che ha come bersaglio specifico l'alfa-tossina dello S. aureus, un importante fattore di virulenza che viene secreto sia dallo S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) che dallo S. aureus sensibile alla meticillina (MSSA).

AR-301 è progettato per proteggere dalla distruzione delle cellule dell'ospite mediata dall'alfa-tossina, preservando una risposta immunitaria funzionale dell'ospite. La modalità d'azione di AR-301 è indipendente dal profilo di resistenza agli antibiotici di S. aureus ed è attiva contro le infezioni causate sia da MRSA che da MSSA. Polmonite associata alla ventilazione (VAP) da Staphylococcus aureus: La VAP pone serie sfide in ambito ospedaliero, in quanto gli antibiotici standard di cura stanno diventando inadeguati nel trattamento dei pazienti infetti.

Ogni anno negli Stati Uniti si registrano circa 251.600 casi di polmonite acquisita in ospedale e causata dallo S. aureus (Decision Resources Group 2016 data base). Questi pazienti sono in genere ad alto rischio di mortalità, aggravato da altre co-morbilità pericolose per la vita e dall'aumento della resistenza agli antibiotici. Gli studi epidemiologici stimano che la probabilità di morte attribuita allo S. aureus varia dal 29% al 55%.

Inoltre, le infezioni da polmonite possono prolungare la permanenza dei pazienti nelle unità di terapia intensiva (ICU) e l'uso della ventilazione meccanica, creando un importante onere economico per i pazienti, i sistemi ospedalieri e gli enti pagatori. Per esempio, il costo dell'assistenza in terapia intensiva per un paziente con polmonite ventilata è di circa 10.000 dollari al giorno, e la durata della degenza in terapia intensiva è in genere doppia rispetto a quella di un paziente non infetto (Infection Control and Hospital Epidemiology. 2010, vol.

31, pagg. 509 515).