Aridis Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato un riscontro positivo da parte dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sulla proposta di uno studio singolo di conferma di Fase 3 del candidato anticorpo monoclonale sperimentale AR-301, che viene sviluppato come terapia aggiuntiva in combinazione con gli antibiotici standard di cura (SOC) per il trattamento della polmonite causata dal batterio Gram-positivo Staphylococcus aureus (S. aureus) nei pazienti ospedalizzati con ventilazione meccanica. Gli accordi chiave dell'EMA erano simili a quelli concordati dalla FDA statunitense, che comprendono: Accordo sul disegno del singolo studio di conferma di superiorità di Fase 3, necessario per supportare la presentazione di una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (MAA) con l'endpoint primario di efficacia negli adulti anziani (=65 anni). Nel primo studio di Fase 3 ?AR-301-002?, l'entità dell'efficacia assoluta era più elevata negli adulti anziani, cioè +34% di miglioramento al Giorno 21 (p= 0,057) e +38% al Giorno 28 (p= 0,025) negli adulti anziani rispetto a +11% di miglioramento (p=0,24) nella popolazione generale.

Accordo sulla proposta di espansione dello studio di conferma di Fase 3 nei pazienti con polmonite associata a ventilatore (VAP) da S. aureus, per includere la polmonite da S. aureus nei pazienti con polmonite acquisita in ospedale (HAP) e polmonite acquisita in comunità (CAP) ventilati. Accordo sulla guarigione clinica della polmonite al 21° giorno come endpoint primario di efficacia, come nel primo studio di Fase 3 "AR-301-002". AR-301-003 sarà il secondo e ultimo dei due studi di superiorità di Fase 3 pianificati, che valutano l'efficacia e la sicurezza di AR-301 per la terapia aggiuntiva della polmonite causata da S. aureus in pazienti ospedalizzati gravemente malati.

Lo studio è uno studio di superiorità randomizzato, in doppio cieco, con l'endpoint primario di efficacia della guarigione clinica della polmonite negli adulti di età superiore a 65 anni al 21° giorno post-trattamento. Gli endpoint secondari includeranno i tassi di guarigione clinica della polmonite nei soggetti dello studio =65 e <65 anni di età, la sicurezza, compresa la mortalità per tutte le cause, e l'utilizzo dell'assistenza sanitaria. Si prevede la partecipazione allo studio di circa 200 siti clinici in oltre 20 Paesi, tra cui Stati Uniti, America Latina e del Sud, Europa e Asia Pacifico.

AR-301 è un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano che ha come bersaglio specifico l'alfa-tossina dello S. aureus, un importante fattore di virulenza che viene secreto sia dallo S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) che dallo S. aureus sensibile alla meticillina (MSSA). AR-301 è progettato per proteggere dalla distruzione delle cellule dell'ospite mediata dall'alfa-tossina, preservando una risposta immunitaria funzionale dell'ospite. La modalità d'azione di AR-301 è indipendente dal profilo di resistenza agli antibiotici di S. aureus ed è attiva contro le infezioni causate sia da MRSA che da MSSA.

In precedenza, nello studio di superiorità di Fase 3 di AR-301-002, è stato osservato un trend di miglioramento dell'efficacia assoluta nel tasso di guarigione clinica al Giorno 21 dell'11,2%, [p= 0,24] nei pazienti trattati rispetto al placebo. Un miglioramento del tasso di guarigione clinica (o efficacia assoluta) =10% è considerato un miglioramento clinicamente significativo da molti opinion leader. Nella popolazione prespecificata di adulti anziani di 65+ anni, l'efficacia assoluta al Giorno 21 è aumentata al 33,6% (p= 0,057), e al 37,9% (p= 0,025) al Giorno 28.

L'aumento dell'efficacia assoluta è stato particolarmente notevole, vista la minore efficacia degli antibiotici SOC negli adulti anziani 65+ anni rispetto agli adulti =65 anni (30% vs. 75%, rispettivamente). Nei pazienti con MRSA, il trend di efficacia assoluta del Giorno 21 è stato superiore del 28% rispetto al solo SOC (p=0,831).

L'aumento dell'efficacia assoluta è stato inoltre determinato principalmente dalla minore efficacia degli antibiotici SOC nei pazienti con MRSA rispetto a quelli con MSSA (38% vs. 63%, rispettivamente). Inoltre, il trattamento con AR-301 è stato associato a tendenze di riduzione delle misure chiave di esito secondario della durata dell'ospedalizzazione (mediana 19 vs. 28 giorni, differenza: 1,5 %).

28 giorni, differenza: 9 giorni), tempo di permanenza in terapia intensiva (mediana 13 vs. 20 giorni, differenza: 7 giorni) e giorni di ventilazione meccanica (mediana 6 vs. 8 giorni, differenza: 2 giorni).

Sono state osservate tendenze di efficacia positive coerenti a favore del trattamento con AR-301 in altri risultati chiave di efficacia secondaria (ad esempio, i tassi di guarigione clinica ai giorni 7, 14, 28). Le misure di esito primario della sicurezza e della tollerabilità di AR-301 sono state raggiunte. L'infusione intravenosa (IV) di AR-301 è stata ben tollerata.

Non sono state osservate differenze significative negli eventi avversi (AE) e negli eventi avversi gravi (SAE) segnalati tra i gruppi di trattamento attivo e placebo durante il periodo di studio di 28 giorni, con nessun SAE ritenuto correlato al farmaco. Staphylococcus aureus Polmonite associata alla ventilazione (VAP), Polmonite acquisita in ospedale (HAP) e Polmonite acquisita in comunità (CAP): La VAP, la HAP ventilata e la CAP ventilata causate dallo S. aureus pongono serie sfide nell'ambiente ospedaliero, in quanto gli antibiotici standard di cura stanno diventando inadeguati nel trattamento dei pazienti infetti. Questi pazienti sono in genere ad alto rischio di mortalità, aggravato da altre co-morbilità pericolose per la vita e dall'aumento della resistenza agli antibiotici.

Gli studi epidemiologici stimano che la probabilità di morte attribuita allo S. aureus varia dal 29% al 55%. Inoltre, le infezioni da polmonite possono prolungare la permanenza dei pazienti nelle unità di terapia intensiva (ICU) e l'uso della ventilazione meccanica, creando un importante onere economico per i pazienti, i sistemi ospedalieri e i finanziatori.