CalciMedica, Inc. ha annunciato l'approvazione della sua domanda di sperimentazione di un nuovo farmaco (IND) da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il candidato principale dell'Azienda, Auxora?, un inibitore potente e selettivo di piccole molecole dei canali CRAC contenenti Orai1, da valutare in uno studio di Fase 2 nel danno renale acuto (AKI) con associata insufficienza respiratoria acuta ipossiemica (AHRF). CalciMedica prevede di avviare la sperimentazione, denominata KOURAGE, nella prima metà del 2024 e i dati sono attesi nel 2025. L'AKI è classificata negli stadi 1, 2 e 3, a seconda del grado di lesione renale.

In presenza di AHRF, l'AKI di stadio 2 e 3, entrambi classificati come gravi, espongono i pazienti a un rischio di morte pari o superiore al 50% durante il ricovero in ospedale e nei 90 giorni successivi alla dimissione.1 I sopravvissuti a un'AKI grave possono sviluppare o progredire verso la malattia renale cronica, portando a un'eventuale necessità di dialisi. Negli Stati Uniti ci sono circa 1,1 milioni di pazienti che soffrono di AKI di stadio 2 e 3, di cui oltre la metà con AHRF associata. Attualmente non esistono terapie approvate per l'AKI.

KOURAGE è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che valuterà 150 pazienti con AKI di stadio 2 e 3 che presentano AHRF e ricevono ossigeno tramite ventilazione meccanica non invasiva, cannula nasale ad alto flusso o ventilazione obbligatoria intermittente (IMV). I pazienti saranno stratificati in base alla classificazione dello stadio di AKI e all'uso di IMV. I pazienti riceveranno un'infusione di quattro ore di Auxora o placebo a 1,25 mL/kg come prima dose, dopodiché riceveranno Auxora o placebo a 1,0 mL/kg alle ore 24, 48, 72 e 96.

L'endpoint primario dello studio sarà la valutazione dei pazienti fino al giorno 30, per determinare i giorni di vita, senza ventilatore e senza dialisi. Gli endpoint secondari includeranno un composito di mortalità per tutte le cause, diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e l'incidenza di dialisi in un periodo di 90 giorni, noto anche come MAKE-90 (Major Adverse Kidney Events at 90 days). L'AKI è una conseguenza comune della polmonite COVID-19 grave e nello studio CARDEA di CalciMedica, che ha studiato Auxora nei pazienti con polmonite COVID-19 grave e critica, i risultati hanno mostrato una riduzione di quasi il 40% dell'AKI segnalata nei pazienti trattati con Auxora rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In un'analisi post-hoc dei pazienti CARDEA con funzione renale compromessa (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) al momento dell'arruolamento, il farmaco è stato ben tollerato e c'è stato un vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti trattati con Auxora rispetto a quelli con placebo. L'analisi dei biomarcatori da campioni di sangue prelevati da oltre 190 pazienti CARDEA ha mostrato che Auxora ha aumentato l'Angiopoietina-1 mentre ha diminuito l'Angiopoietina-2, suggerendo la stabilizzazione dell'endotelio e il potenziale di trattamento dell'AKI. Infine, un lavoro pubblicato da altri ha dimostrato che gli elevati livelli sierici di IL?17, una citochina mediata dal canale CRAC, erano differenzialmente elevati nei pazienti gravemente malati con AKI di stadio 2 e 3 rispetto a quelli senza AKI, e l'elevazione era indipendentemente associata sia alla mortalità ospedaliera che agli esiti avversi a lungo termine.

Gli studi preclinici iniziali di CalciMedica in un modello di lesione da ischemia/riperfusione (IRI) di AKI sono stati incoraggianti. Una singola dose di Auxora dopo l'IRI ha aumentato il GFR del 61% e ha ridotto l'infiltrazione di cellule mononucleari (infiammatorie) del 30%. Ulteriori dettagli di questo studio e i risultati del più recente studio preclinico di CalciMedica su dosi multiple di Auxora somministrate nell'arco di diversi giorni e iniziate dopo un intervallo di tempo maggiore dopo l'IRI sono stati altrettanto importanti e saranno presentati alla 29esima Conferenza Internazionale sull'AKI e la Terapia Renale Sostitutiva Continua, che si terrà dal 12 al 15 marzo 2024 a San Diego, CA.

Il composto clinico principale di CalciMedica, Auxora?, è un inibitore potente e selettivo di piccole molecole dei canali CRAC contenenti Orai1, che viene sviluppato per l'uso in pazienti con malattie infiammatorie e immunologiche acute. I canali CRAC si trovano in molti tipi di cellule, tra cui le cellule acinari del pancreas, le cellule dell'endotelio polmonare e le cellule del sistema immunitario, dove l'attivazione aberrante di questi canali può svolgere un ruolo chiave nella patobiologia delle sindromi infiammatorie acute e croniche. Auxora è attualmente in fase di valutazione in: (i) uno studio di Fase 2b per la pancreatite acuta (AP) con annessa sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), chiamato CARPO, (ii) uno studio di Fase 1/2 sponsorizzato da uno sperimentatore, chiamato CRSPA, condotto su pazienti pediatrici con tossicità pancreatica indotta da asparaginasi (AIPT) come effetto collaterale del trattamento della leucemia linfoblastica acuta pediatrica con asparaginasi, e (iii) uno studio farmacodinamico di Fase 2 con dosaggio variabile nei pazienti critici di COVID-19, con uno studio di Fase 2 sull'AKI, chiamato KOURAGE, che dovrebbe iniziare nella prima metà del 2024.

Attualmente non esistono terapie approvate per il trattamento di AP, AIPT o AKI. Negli studi precedenti, i pazienti hanno risposto bene ad Auxora, indipendentemente dalla gravità o dalla causa della malattia. CalciMedica sta anche esplorando il potenziale del trattamento con Auxora per altre indicazioni acute, tra cui la sindrome da distress respiratorio acuto.