Hepion Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i risultati positivi dello studio clinico di Fase 2 ALTITUDE-NASH, recentemente completato. ALTITUDE-NASH ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando un miglioramento della funzione epatica fisiologica ed è stato ben tollerato dopo quattro mesi di trattamento in soggetti con fibrosi di stadio 3 o superiore, secondo i criteri AGILE 3+. Anche tutti gli altri endpoint secondari sono stati raggiunti, comprese le riduzioni dei biomarcatori di danno epatico, le transaminasi di alanina e aspartato; e molteplici biomarcatori associati alla fibrosi, tra cui ProC3 (peptide C-terminale del procollagene 3), PIIINP (peptide N-terminale del procollagene 3), TIMP1 (inibitore tissutale della metalloproteinasi-1), acido ialuronico e punteggi di fibrosi epatica potenziata (ELF) (composito di PIIINP, TIMP1 e acido ialuronico).

Queste osservazioni si basano su risultati simili ottenuti in uno studio di Fase 2a più breve e rafforzano la modalità d'azione antifibrotica diretta di rencofilstat e aumentano la fiducia nella riduzione della fibrosi nello studio di Fase 2b ASCEND-NASH con biopsia accoppiata, attualmente in corso. Endpoint primario: Quattro misure di compromissione epatica significativamente migliorate rispetto al basale con quattro mesi di trattamento con Rencofilstat 225 mg: Il test HepQuant SHUNT è stato utilizzato in questo studio in base a un'esenzione per dispositivi sperimentali (IDE) rilasciata dalla Food and Drug Administration (FDAo) statunitense. Il Test SHUNT è un test minimamente invasivo che tiene traccia dei cambiamenti nel grado di compromissione della funzionalità epatica ed è stato utilizzato per determinare quattro misure chiave: Il punteggio HepQuant DSIo (Disease Severity Index), che riflette principalmente la funzione epatocitaria; SHUNT, che riflette l'impatto dei cambiamenti microarchitettonici, come la fibrosi, sul flusso sanguigno attraverso il fegato; HepQuant HRo (Hepatic Reserve); e RISK ACE, che riflette il rischio annuale che un paziente sviluppi un esito clinico avverso.

Rencofilstat ha raggiunto l'endpoint primario e ha abbassato il punteggio medio DSI in tutte le dosi, con il trattamento con rencofilstat 225 mg per 4 mesi che ha portato a diminuzioni statisticamente significative di DSI (media ? = -1,62 unità; p < 0,05), SHUNT% (media ? = -2,8%; p < 0,05), HR% (media ?

= 3,9%; p < 0,01) e RISK ACE (media ? = -1,2 eventi per 100 anni-paziente; p < 0,001) rispetto al basale; e il 61% dei soggetti nel braccio rencofilstat da 225 mg ha avuto un miglioramento del DSI di >2,0 punti (p < 0,05). Nella ricerca di HepQuant, i miglioramenti rispetto al basale, soprattutto per i punteggi DSI elevati che diminuiscono di 2,0 punti o più, sono associati a riduzioni clinicamente significative del rischio di complicanze legate al fegato, tra cui varici esofagee ed encefalopatia.

Per valutare il potenziale di rencofilstat per i pazienti con la compromissione funzionale più avanzata e il maggior rischio di progressione della malattia, è stata condotta un'analisi sui 34 soggetti con DSI>17 o SHUNT%>25, poiché la ricerca indica che questi soggetti sono ad alto rischio di complicanze epatiche (Tabella 2). In questo sottogruppo, indipendentemente dalla dose di rencofilstat, sono state nuovamente osservate diminuzioni statisticamente significative al Giorno 120 rispetto al basale per il punteggio DSI (media ? = -1,30 unità; p < 0,05), SHUNT% (media ?

= -3,4%; p < 0,01), HR% (media ? = 2,9%; p < 0,05) e RISK ACE (media ? = -1,6 eventi per 100 anni-paziente; p < 0,01).

L'ampia riduzione dello SHUNT% suggerisce un'attenuazione dei difetti microarchitettonici, come previsto da un agente antifibrotico, e suggerisce che rencofilstat potrebbe essere più efficace nei pazienti con compromissione epatica più grave. Diversi biomarcatori correlati alla fibrosi sono migliorati dopo quattro mesi di trattamento con rencofilstat: ProC3, PIIINP, TIMP1 e acido ialuronico. I punteggi ELF sono stati migliorati in modo simile da rencofilstat.

Sono state osservate anche robuste riduzioni di ALT e AST con tutte le dosi di rencofilstat, con le maggiori riduzioni osservate nel braccio di dosaggio di rencofilstat da 225 mg. Per la maggior parte dei biomarcatori sono stati osservati modelli di risposta incrementale alla dose e in tutti i casi le maggiori riduzioni dal basale per ciascuno dei biomarcatori si sono verificate nel gruppo di rencofilstat da 225 mg. Ulteriori analisi sono state eseguite su circa un terzo dei soggetti con ProC3 elevato al basale, che valuta la formazione di collagene di tipo III e indica sia la gravità che l'attività della malattia.

Poiché il Pro-C3 è una misura della scissione del collagene durante la fibrinogenesi attiva, i soggetti con livelli elevati di ProC3 rappresentano una popolazione NASH con una malattia più attiva, e quindi rappresentano una popolazione target importante per molti candidati farmaci NASH. In ALTITUDE-NASH, l'entità maggiore degli effetti è stata osservata con rencofilstat 225 mg (Tabella 4), e le dipendenze dalla dose più frequenti sono state osservate nei soggetti con ProC3 basale>37,5 ng/ml (Roche, Elecsys). Rencofilstat 225 mg, e spesso la dose di 150 mg, ha portato a miglioramenti maggiori rispetto a rencofilstat 75 mg per tutti i biomarcatori NASH in questa popolazione ad alto rischio e nell'intera popolazione dello studio.

Endpoint primari di sicurezza e tollerabilità soddisfatti, senza eventi avversi gravi attribuiti a Rencofilstat: Dei 70 soggetti arruolati nello studio, 67 hanno completato tutte le procedure dello studio, compreso il dosaggio orale di rencofilstat per 120 giorni con un periodo di follow-up di sicurezza di 14 giorni. Rencofilstat è stato ben tollerato e non sono stati identificati trend di eventi avversi o segnali di sicurezza. Non ci sono stati decessi o eventi di scompenso epatico registrati nello studio, mentre si sono verificati un totale di cinque eventi avversi gravi (SAE), di cui quattro non correlati al farmaco in studio (COVID-19, cefalea, frattura del perone, BPCO) e un singolo SAE (pancreatite acuta biliare) classificato come possibilmente correlato al farmaco in studio in un soggetto a cui era stato diagnosticato un calcolo pancreatico come probabile fonte della pancreatite.

Altri esami di sicurezza, elettrocardiogrammi ed esami fisici non hanno rivelato alcun segnale di sicurezza o preoccupazione nel corso dello studio. Disegno e obiettivi dello studio: ALTITUDE-NASH è stato progettato come uno studio di Fase 2, multicentrico, randomizzato, in aperto. I soggetti F3 NASH sono stati identificati con un punteggio di screening AGILE 3+ al basale di =0,53 o con una biopsia storica ottenuta nei 6 mesi precedenti.

Il punteggio AGILE 3+ è calcolato utilizzando il punteggio di fibrosi FibroScan, i valori di laboratorio (AST, ALT, piastrine) e i parametri clinici (età, sesso, stato del diabete). I soggetti sono stati randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento con rencofilstat, ricevendo 75 mg, 150 mg o 225 mg di capsule molli di gelatina una volta al giorno per un periodo di 4 mesi. Il test HepQuant Shunt è stato somministrato al basale, al 60° e al 120° giorno di trattamento, oltre alle analisi del siero per i marcatori di sicurezza ed efficacia ad ogni visita di studio.

Non sono state raccolte biopsie epatiche di fine studio o altre misure dei cambiamenti strutturali della matrice extracellulare, a causa della durata relativamente breve del trattamento.