Kronos Bio, Inc. ha condiviso i dati preclinici sul suo inibitore orale della chinasi ciclina dipendente 9 (CDK9), scoperto internamente e altamente selettivo, KB-0742, aggiungendo prove che il composto ha il potenziale di trattare alcuni tumori solidi amplificati da MYC e dipendenti dalla trascrizione. I dati saranno presentati in tre poster al Meeting Annuale 2022 dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR), che inizia a New Orleans. L'azienda presenterà anche i risultati di una piattaforma di test di biopsia liquida che ha sviluppato per valutare potenzialmente le risposte dei pazienti nella fase successiva dello studio clinico di Fase 1/2 in corso su KB-0742.

Kronos Bio ha iniziato ad arruolare pazienti nello studio di Fase 1/2 KB-0742 nel febbraio 2021 e ha presentato i primi risultati positivi dello studio nel novembre 2021. L'azienda prevede di presentare ulteriori dati della fase 1 dello studio, compresa la dose raccomandata per la fase 2, nel quarto trimestre del 2022. I dati presentati all'AACR valutano il KB-0742 in più sistemi di modelli preclinici traslazionali e saranno utilizzati per aiutare l'azienda a dare priorità a tipi di tumore specifici per la fase di espansione dello studio clinico di Fase 1/2.

Nel primo poster, i ricercatori hanno valutato 11 tipi di tumore utilizzando linee cellulari immortalizzate, compresi i modelli di linea cellulare derivata dal paziente (PDC), organoide derivato dal paziente (PDO) e xenotrapianto derivato dal paziente (PDX). Degli 11 tipi di cancro, il cancro al seno triplo negativo, il cancro ovarico e il linfoma hanno mostrato buone risposte al KB-0742. Nei tre modelli di cancro ovarico sono state osservate regressioni tumorali.

Per il carcinoma mammario triplo negativo e il carcinoma ovarico, le linee cellulari immortalizzate e le linee cellulari derivate da pazienti hanno indicato valori di concentrazione inibitoria semimassimale (IC50) più bassi con l'aumento dell'amplificazione o dell'espressione di MYC, e le valutazioni in vivo utilizzando modelli PDX hanno mostrato una buona correlazione tra l'inibizione della crescita tumorale e l'amplificazione/espressione di MYC. I dati hanno anche mostrato un'attività antitumorale superiore al 50% di inibizione della crescita tumorale in diversi modelli di xenotrapianto di linfoma, compreso un modello a doppio impatto. Sulla base dell'analisi, i ricercatori hanno concluso che il cancro al seno e alle ovaie triplo-negativo ha mostrato la correlazione più forte tra la sensibilità a KB-0742 e l'espressione di MYC.

In un secondo poster, KB-0742 è stato valutato in alcuni tumori che si basano sull'attività disregolata di un particolare fattore di trascrizione per guidare il loro fenotipo maligno. Questi includono il gene di fusione EWS-FLI1 nel sarcoma di Ewing, le fusioni PAX3/7-FOXO1 nel rabdomiosarcoma e la brachicardia (T) nel cordoma. L'attività di KB-0742 è stata valutata in vivo utilizzando due modelli PDX di cordoma.

Nel modello CF466, è stata osservata una risposta dose-dipendente, come evidenziato dall'aumento dell'attività di inibizione della crescita tumorale e dal coinvolgimento del bersaglio. I ricercatori hanno poi valutato KB-0742 sia come agente singolo che in combinazione con afatinib (l'inibitore EGFR standard) nel modello CF539. KB-0742 come agente singolo ha mostrato un'attività di inibizione della crescita tumorale simile a quella di afatinib, mentre la combinazione ha mostrato una risposta maggiore.

Questi risultati forniscono ulteriori motivazioni per l'uso di KB-0742 come potenziale trattamento per il cordoma, il sarcoma e altri tumori trascrizionalmente dipendenti. In un terzo poster all'AACR, l'azienda ha valutato KB-0742 nel carcinoma polmonare a piccole cellule. In un gruppo di sei modelli di carcinoma polmonare a piccole cellule PDO con diverse storie di trattamento, KB-0742 era attivo nei modelli, indipendentemente dalla storia del trattamento.

In uno studio separato su quattro modelli PDO non sottoposti a trattamento, KB-0742 era attivo in tre sottotipi di carcinoma polmonare a piccole cellule guidati da fattori di trascrizione e la risposta era correlata in modo significativo all'espressione di c-MYC e MYCL. Infine, i ricercatori hanno utilizzato quattro modelli PDX per valutare l'attività del KB-0742 in vivo. Il tasso di inibizione della crescita tumorale variava dal 54% al 92%, con regressioni tumorali osservate in due dei quattro modelli, e un modello ha mostrato una maggiore inibizione della crescita tumorale con KB-0742 rispetto allo standard di cura.

Insieme, questi dati supportano la valutazione di KB-0742 come potenziale trattamento per il carcinoma polmonare a piccole cellule. L'azienda ha anche presentato i dati relativi al suo test di biopsia liquida con DNA libero da cellule (cfDNA), che è stato progettato per consentire una valutazione in tempo reale del panorama mutazionale del tumore. Il test ha il potenziale di servire come approccio accelerato e conveniente per monitorare la risposta a KB-0742 nello studio di Fase 1/2 in corso, tracciando i cambiamenti nel carico di cellule tumorali nel tempo.