MEI Pharma, Inc. ha annunciato i dati clinici della fase di escalation della dose in monoterapia dello studio di Fase 1 in corso che valuta voruciclib, un inibitore orale selettivo della chinasi ciclina-dipendente 9 (CDK9), da solo e in combinazione con venetoclax (Venclexta®?), un inibitore del linfoma 2 a cellule B (BCL2), nei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) o tumori maligni a cellule B, è stato evidenziato in una sessione di poster al 65° Meeting ed Esposizione Annuale della Società Americana di Ematologia (ASH). Dati clinici dalla fase di escalation della dose in monoterapia dello studio di Fase 1 in corso che valuta Voruciclib in combinazione con Venetoclax: Titolo della presentazione: Studio di Fase 1 dell'inibitore orale di CDK9 Voruciclib nel linfoma a cellule B (NHL) recidivato/refrattario (R/R) o nella leucemia mieloide acuta (AML); Titolo della sessione: Leucemie mieloidi acute: Terapie sperimentali, esclusi il trapianto e le immunoterapie cellulari: Poster III (616); Relatore: Matthew S. Davids, MD, MMSc., Professore Associato, Harvard Medical School, Direttore, Ricerca Clinica, Divisione Linfomi, Dana-Farber Cancer Institute; Data: 11 dicembre 2023, dalle 18.00 alle 20.00 (ora del Pacifico); Numero di pubblicazione: 4286; Dettagli dello studio di fase 1: Lo studio di Fase 1 è uno studio in due fasi, in aperto, 3+3 di escalation della dose e di espansione, che valuta voruciclib, un inibitore di CDK9, come monoterapia e in combinazione con venetoclax (commercializzato come Venclexta®), un inibitore di BCL2. La prima fase dello studio, che valuta la dose e il programma di voruciclib come agente singolo nei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) recidivata e refrattaria (?R/R?) o con neoplasie a cellule B dopo il fallimento delle terapie standard, è stata completata.

La seconda fase dello studio è in corso e sta valutando voruciclib in combinazione con venetoclax nei pazienti con LAM R/R. Un totale di 40 pazienti, di età media 75 anni (range 63-80), sono stati arruolati nella prima fase dello studio che valutava voruciclib come monoterapia. La maggior parte dei pazienti (n=21) era affetta da AML e i restanti pazienti (n=19) avevano tumori maligni a cellule B.

I pazienti arruolati erano in genere pesantemente pretrattati; il numero mediano di terapie precedenti era di 3 (range 1-9) e 5 pazienti avevano subito un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Ai pazienti arruolati nella Coorte 1 (n= 16) della fase di monoterapia dello studio è stato somministrato voruciclib una volta al giorno in modo continuo alle dosi di 50 mg e 100 mg. Ai pazienti arruolati nella Coorte 2 (n=24) è stato somministrato voruciclib con un programma intermittente (IS) nei giorni 1-14 di un ciclo di 28 giorni, dopo che erano state osservate 2 tossicità limitanti la dose (DLT) con 100 mg al giorno in modo continuo.

L'escalation della dose nella Coorte 2 è stata interrotta a 200 mg prima di raggiungere la dose massima tollerata (MTD) con questo schema per concentrarsi sulla valutazione di venetoclax in combinazione con voruciclib. Gli obiettivi primari dello studio sono determinare la sicurezza e la dose biologica efficace di voruciclib in monoterapia o di voruciclib in combinazione con venetoclax. Gli obiettivi secondari dello studio includono la valutazione dell'efficacia preliminare, della farmacocinetica, della farmacodinamica e dei biomarcatori di voruciclib in monoterapia o di voruciclib in combinazione con venetoclax.

Sicurezza e tollerabilità della monoterapia: Voruciclib a dosi fino a 200 mg, somministrato per 14 giorni consecutivi in un ciclo di 28 giorni (Coorte 2), è stato ben tollerato e non sono state segnalate DLT. Gli eventi avversi più comuni (=20% dei pazienti) sono stati diarrea, nausea, anemia e affaticamento. La grande maggioranza degli eventi avversi è stata di grado 1-2; da notare che gli unici eventi avversi di grado 3-4 nella Coorte 2 sono stati la diarrea (n=1) e l'anemia (n=5).

La farmacocinetica era proporzionale alla dose e l'emivita media di circa 24 ore supporta il dosaggio una volta al giorno. Efficacia della monoterapia: Nei 21 pazienti arruolati con AML, 1 paziente con 100 mg ha raggiunto uno stato morfologico libero da leucemia e 9 pazienti hanno avuto una stabilizzazione della malattia, che è durata almeno 3 mesi in 2 pazienti. Nei 19 pazienti arruolati con tumori maligni a cellule B, 4 pazienti hanno avuto una malattia stabile con una diminuzione delle dimensioni del tumore.

I risultati iniziali degli studi correlati che valutano la proteina di differenziazione delle cellule della leucemia mieloide (Mcl-1) e la fosforilazione di RNA Pol II su Ser2 (RNA Pol II p-S2) hanno dimostrato una riduzione dell'espressione coerente con l'effetto farmacodinamico on-target previsto di voruciclib su Mcl-1 e RNA Pol II p-S2.