MEI Pharma, Inc. ha comunicato l'inizio dell'arruolamento di una coorte di espansione di 12 pazienti nello studio di Fase 1 in corso che valuta voruciclib, un inibitore orale selettivo della chinasi ciclina-dipendente 9, in combinazione con venetoclax (Venclexta®), un inibitore del linfoma a cellule B 2, in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata e refrattaria. Il Comitato di Revisione della Sicurezza ha raccomandato l'avvio della coorte di espansione dopo aver osservato l'attività antileucemica in più pazienti pesantemente pretrattati nelle coorti di escalation della dose, comprese le risposte, le diminuzioni anticipate della proteina di differenziazione delle cellule della leucemia mieloide nei campioni di pazienti disponibili, l'assenza di tossicità sovrapposte o di tossicità limitanti la dose e i risultati di sicurezza favorevoli fino ad oggi. Lo studio di Fase 1 è uno studio in più fasi, in aperto, 3+3 di escalation della dose e di espansione, che valuta voruciclib, un inibitore orale di CDK9, come monoterapia e in combinazione con venetoclax, un inibitore di BCL2.

La prima fase dello studio ha valutato la dose e il programma di voruciclib come agente singolo in pazienti con AML o neoplasie a cellule B dopo il fallimento delle terapie standard. Questa fase è stata completata. La seconda fase dello studio, che valuta voruciclib in combinazione con venetoclax a dose standard nei pazienti con AML R/R, ha completato l'arruolamento nelle coorti di escalation della dose, valutando sette livelli di dose di voruciclib da 50 mg a giorni alterni a 300 mg al giorno per due settimane in un ciclo di quattro settimane.

Lo studio sta attualmente arruolando una coorte di espansione di 12 pazienti che valuta voruciclib somministrato a 300 mg al giorno per due settimane in un ciclo di quattro settimane in combinazione con venetoclax. Considerando i risultati di tollerabilità della combinazione fino ad oggi, un altro braccio dello studio valuterà dosi crescenti di voruciclib somministrate per tre settimane in un ciclo di quattro settimane in combinazione con venetoclax, per aumentare l'intensità della dose e potenzialmente ottimizzare la risposta dei pazienti. Un totale di 29 pazienti con LMA R/R, età media 67 anni (range 34-89), si sono arruolati nella fase di escalation della dose dello studio che valuta voruciclib in combinazione con venetoclax.

Questi pazienti erano generalmente pesantemente pretrattati; il numero mediano di terapie precedenti era di 3 (range 1-7), e 15 (52%) pazienti avevano =3 linee precedenti. Quasi tutti i pazienti (28/29) sono stati trattati con venetoclax in una linea di terapia precedente. Inoltre, 21 (72%) pazienti sono stati classificati in una categoria di rischio avverso 2017 ELN a causa di citogenetica avversa e mutazioni molecolari.

Gli obiettivi primari dello studio sono determinare la sicurezza e la dose biologicamente efficace di voruciclib in monoterapia o di voruciclib in combinazione con venetoclax. Gli obiettivi secondari dello studio includono la valutazione dell'efficacia preliminare, della farmacocinetica, della farmacodinamica e dei biomarcatori di voruciclib in monoterapia o di voruciclib in combinazione con venetoclax. Combinazione Voruciclib più Venetoclax: Dati iniziali di sicurezza e tollerabilità Voruciclib a dosi fino a 300 mg, somministrato per 14 giorni consecutivi in un ciclo di 28 giorni, in combinazione con venetoclax a dose standard, è stato ben tollerato e non sono state osservate tossicità limitanti la dose.

La dose massima tollerata di voruciclib somministrato in questo schema con venetoclax non è stata stabilita. Non ci sono state interruzioni a causa di eventi avversi correlati al farmaco. Finora non sono state osservate prove di tossicità sovrapposte.

Gli eventi avversi di grado 3 più comuni (=5% dei pazienti) sono stati la mielosoppressione associata alla LMA. Solo in 1 paziente è stato osservato un evento avverso non ematologico di grado 3 legato al farmaco (diarrea). Combinazione Voruciclib più Venetoclax: Dati iniziali di efficacia Nei 20 pazienti a cui è stato somministrato voruciclib a una dose di 100 mg o più, tre pazienti hanno ottenuto una risposta, tra cui due pazienti che hanno ottenuto una risposta completa con recupero ematologico incompleto (CRi) e un paziente che ha ottenuto uno stato libero da leucemia morfologica (MLFS), in ogni caso avendo ricevuto venetoclax in una linea di trattamento precedente.

Le risposte sono durate 7 mesi in un paziente, 5 mesi e in corso nel secondo paziente, e il terzo paziente è stato indirizzato al trapianto di cellule staminali. Inoltre, altri 14 pazienti hanno avuto una malattia stabile che è durata più di 90 giorni in 5 pazienti. Nei pazienti a cui è stato somministrato voruciclib a una dose di 100 mg o più, i risultati iniziali degli studi di analisi dei biomarcatori correlativi dei campioni disponibili di pazienti trattati con la combinazione dimostrano la diminuzione prevista di Mcl-1. Inoltre, i saggi disponibili delle coorti di escalation della dose hanno dimostrato una diminuzione di Mcl-1 proporzionale alla dose. Le riduzioni di Mcl-1 sono coerenti con il meccanismo d'azione noto di CDK9, che regola Mcl-1.