Mineralys Therapeutics, Inc. ha presentato i risultati finali dello studio di Fase 2 Target-HTN di lorundrostato, un inibitore altamente selettivo dell'aldosterone sintasi, nei soggetti con ipertensione non controllata (uHTN) e ipertensione resistente (rHTN). I dati sono stati presentati nel corso di una sessione scientifica di ultima generazione alle Sessioni Scientifiche sull'Ipertensione dell'American Heart Association (AHA) 2023, che si terranno a Boston dal 7 al 10 settembre, e sono stati pubblicati contemporaneamente sul Journal of the American Medical Association. I risultati dello studio Target-HTN dimostrano che il trattamento con lorundrostato alle dosi di 50 mg e 100 mg una volta al giorno (QD) ha portato a una riduzione statisticamente e clinicamente significativa della pressione arteriosa sistolica (BP) nei soggetti ipertesi non adeguatamente controllati che assumevano almeno due farmaci antipertensivi di base.

La riduzione della BP è stata particolarmente evidente tra i partecipanti con ipertensione e obesità concomitante. I dati clinici chiave di Target-HTN suggeriscono solide riduzioni della BP nel trattamento dei pazienti con uHTN e rHTN: Target-HTN ha raggiunto con successo il suo endpoint primario, dimostrando una variazione statisticamente significativa dal basale della BP sistolica automatizzata in ufficio (AOBP) con le dosi di lorundrostato 50 mg (n=28) e 100 mg (n=25) QD rispetto al placebo (n=29): -13,7 mmHg di variazione dell'AOBP sistolica con 50 mg QD, o -9,6 mmHg di variazione aggiustata per il placebo (p=0,01) -11,9 mmHg di variazione dell'AOBP sistolica con 100 mg QD, o -7,8 mmHg di variazione aggiustata per il placebo (p=0,04) I risultati dell'endpoint secondario chiave hanno dimostrato una variazione dell'AOBP diastolica di -7.1 mmHg con 50 mg QD (o -5,5 mmHg di variazione corretta per il placebo; p=0,02) e -5,8 mmHg con 100 mg QD (o -4,1 mmHg di variazione corretta per il placebo; p=0,09) Altri endpoint secondari, tra cui la valutazione della BP media nelle 24 ore, hanno supportato l'efficacia del regime di dosaggio QD. Un'analisi prespecificata ha esaminato l'impatto dell'indice di massa corporea (BMI) sul grado di abbassamento della BP con lorundrostato, verificando l'ipotesi che l'ipertensione dipendente dall'aldosterone possa essere più significativa nei soggetti obesi: Con 50 mg QD, le variazioni dell'AOBP sistolica sono state di 2,2 mmHg nei soggetti con un IMC 25-30 kg/m2, contro -16,7 nei soggetti con un IMC =30 kg/m2 (aggiustato per il placebo; p < 0,01) Con 100 mg QD, le variazioni dell'AOBP sistolica sono state di -4,5 mmHg nei soggetti con un IMC 25-30 kg/m2, contro -12,3 nei soggetti con un IMC =30 kg/m2 (aggiustato per il placebo; p=0,03).03) I risultati chiave di sicurezza e tollerabilità di Target-HTN suggeriscono che lorundrostato è stato ben tollerato con un profilo di sicurezza favorevole, in particolare con lorundrostato 50 mg QD: Lorundrostato è stato ben tollerato a tutti i livelli di dose C'è stato un modesto aumento, dose-dipendente, del potassio sierico medio (0,25-0,29 mmol/L).25-0,29 mmol/L) e una bassa incidenza di potassio sierico elevato (3,6% di soggetti con livelli di potassio sierico superiori a 6,0 mmol/L) Si sono verificati tre eventi avversi gravi, solo uno (peggioramento dell'iponatriemia preesistente con lorundrostato 100 mg QD) è stato considerato correlato al trattamento I risultati dello studio Target-HTN supportano il passaggio allo sviluppo in fase avanzata di lorundrostato come trattamento per l'ipertensione non adeguatamente controllata.

Il programma di sviluppo pivotale in corso per lorundrostat per il trattamento dell'uHTN e dell'rHTN sta attualmente arruolando soggetti nello studio Advance-HTN, mentre l'avvio dello studio di Fase 3 Launch-HTN è previsto per la seconda metà dell'anno, con dati topline attesi rispettivamente nella prima metà del 2024 e a metà del 2025. Lo studio Target-HTN (NCT05001945) di Fase 2 di proof-of-concept è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con dose variabile, condotto negli Stati Uniti. Lo studio è stato progettato per valutare la sicurezza, l'efficacia, la tollerabilità e la risposta alla dose di lorundrostat somministrato per via orale sulla BP per il trattamento dell'ipertensione incontrollata e resistente, quando viene utilizzato come terapia aggiuntiva a un trattamento di base stabile di due o più agenti antipertensivi in 200 soggetti maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni. Cinque dosi attive di lorundrostato (12,5 mg QD, 50 mg QD, 100 mg QD, 12,5 mg due volte al giorno [BID] e 25 mg BID) sono state confrontate con il placebo nei soggetti ipertesi.

Gli eventi avversi osservati sono stati un modesto aumento del potassio sierico, una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata, un'infezione delle vie urinarie e l'ipertensione, con un evento avverso grave probabilmente correlato al farmaco in studio, ovvero l'iponatriemia. Una pressione sanguigna elevata e prolungata (o ipertensione) aumenta il rischio di malattie cardiache, infarto e ictus, che sono le principali cause di morte negli Stati Uniti. Nel 2020, più di 670.000 decessi negli Stati Uniti includevano l'ipertensione come causa primaria o concausa. L'ipertensione e i problemi di salute correlati hanno comportato un onere economico medio annuo di circa 130 miliardi di dollari ogni anno negli Stati Uniti, con una media di 12 anni dal 2003 al 2014.

Meno del 50% dei pazienti affetti da ipertensione raggiunge l'obiettivo di pressione arteriosa con i farmaci attualmente disponibili. Livelli di aldosterone anormalmente elevati sono un fattore chiave nel determinare l'ipertensione fino al 25% di tutti i pazienti ipertesi.