NeuroBo Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato che i dati preclinici suggeriscono che DA-1241, un nuovo agonista del recettore 119 accoppiato alla proteina G (GPR119), in combinazione con semaglutide (Wegovy®), migliora la fibrosi epatica e dimostra effetti epatoprotettivi additivi in modelli preclinici di steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), rispetto al solo trattamento. I membri del Centro di Ricerca Dong-A ST e dell'Organizzazione di Ricerca a Contratto, Gubra, presenteranno i dati in due presentazioni poster al Congresso EASL 2024, che si terrà dal 5 all'8 giugno a Milano, Italia, e anche virtualmente. I dati che verranno presentati all'EASL rafforzano ulteriormente l'evidenza preclinica che l'attivazione del GPR119 da parte di DA-1241 ha un potenziale terapeutico per ridurre la steatosi epatica, l'infiammazione, la fibrosi e migliorare il controllo del glucosio.

I dati dimostrano anche effetti più che additivi sugli endpoint metabolici, biochimici e istologici nei topi GAN DIO-MASH, evidenziando il potenziale terapeutico del doppio target GPR119 e GLP1R nella MASH con fibrosi epatica. I topi maschi C57BL/6JRj sono stati alimentati con la dieta GAN per 36 settimane prima dell'inizio del trattamento. Solo i topi GAN DIO-MASH confermati dalla biopsia (punteggio di steatosi =3, punteggio di infiammazione lobulare =2, stadio di fibrosi F2-F3) sono stati stratificati per il trattamento (n=14-15 per gruppo).

I topi GAN DIO-MASH hanno ricevuto un trattamento una volta al giorno con veicolo, DA-1241 (100 mg/kg, PO) o semaglutide (30 nmol/kg, SC) da soli o in combinazione per 8 settimane. Sono stati eseguiti confronti all'interno del soggetto (pre vs. post trattamento) per il punteggio istopatologico della biopsia epatica NAFLD Activity Score (NAS) e lo stadio di fibrosi.

Gli endpoint quantitativi terminali includevano la biochimica plasmatica/fegale, l'istomorfometria epatica e il sequenziamento dell'RNA. DA-1241 era neutro rispetto al peso e non ha influenzato il peso del fegato. Al contrario, il semaglutide ha ridotto fortemente il peso corporeo di circa il 25% e ha migliorato l'epatomegalia nei topi GAN DIO-MASH con o senza trattamento combinato.

Non c'è stata un'ulteriore perdita di peso nel gruppo di combinazione rispetto al solo semaglutide. Ciascuna monoterapia ha migliorato le transaminasi plasmatiche e i livelli di colesterolo epatico, mentre la terapia combinata ha apportato ulteriori miglioramenti rispetto alle monoterapie. La monoterapia con DA-1241 e semaglutide ha migliorato la NAS (=2 punti) nel 21% dei topi, mentre il trattamento combinato ha portato a miglioramenti marcati (=2 punti nell'80% dei topi e =1 punto in tutti i topi), grazie alla riduzione dei punteggi di steatosi e infiammazione lobulare.

Di conseguenza, la terapia combinata ha promosso in modo sinergico l'istologia quantitativa della steatosi (% area dei lipidi epatici, % epatociti carichi di lipidi) rispetto alle monoterapie. Mentre i trattamenti non hanno influenzato in modo significativo i marcatori quantitativi della fibrosi (PSR, Col1a1), DA-1241 e semaglutide in monoterapia hanno abbassato i livelli di a-SMA con un ulteriore miglioramento nel trattamento combinato, suggerendo effetti inibitori additivi sulla fibrogenesi. L'analisi del trascrittoma del fegato ha dimostrato un aumento significativo del numero di geni espressi in modo differenziale, con cambiamenti di spicco nella firma del metabolismo lipidico, della segnalazione delle chemochine e delle proteine della fibra, in seguito alla terapia combinata rispetto alle monoterapie.

I topi con fibrosi epatica sono stati generati somministrando una dieta occidentale in aggiunta alle iniezioni di CCl4. Dopo la somministrazione di CCl4 due volte a settimana per 3 settimane, i topi con livelli plasmatici elevati di ALT sono stati assegnati a ricevere DA-1241 (per via orale) o semaglutide (per via sottocutanea) da soli e in combinazione per 4 settimane. Al termine del trattamento, il semaglutide ha ridotto il peso corporeo di circa il 17% (p < 0,05 rispetto al controllo con veicolo), mentre il DA-1241 (orale) o il semaglutide (sottocutaneo) hanno ridotto il peso corporeo del 17%.

controllo con veicolo), mentre DA-1241 (-2,8%) ha mostrato un effetto minimo. Non c'è stata un'ulteriore perdita di peso nel gruppo di combinazione (-19%, p < 0,05) rispetto al solo semaglutide. Dopo quattro settimane di trattamento, i tre gruppi trattati con il farmaco avevano livelli plasmatici di ALT significativamente più bassi rispetto al gruppo di controllo con veicolo, il che suggerisce un'attenuazione del danno epatico.

La deposizione di fibre di collagene era evidente nei topi trattati con il veicolo rispetto al gruppo di controllo normale. Tuttavia, DA-1241 o semaglutide da soli hanno ridotto l'area positiva al collagene rispetto al gruppo trattato con il veicolo (17,8%, 17,1% vs. 25,8%, p < 0,05), e la loro terapia combinata ha prodotto un'ulteriore riduzione al 6,05% (p < 0,05) rispetto a ciascun trattamento da solo, che è stata ricapitolata nei cambiamenti del punteggio della fibrosi.

Anche i contenuti epatici di idrossiprolina e l'espressione genica di vari sottotipi di collagene (Col1a1, Col3a1, Col5a1, Col6a1) sono stati modificati in modo corrispondente, a sostegno degli effetti benefici della combinazione contro la fibrogenesi epatica. In particolare, l'espressione genica della proteina Hedgehog-interacting (Hhip), un soppressore dell'attivazione delle cellule stellate epatiche, era più bassa nei topi con fibrosi epatica rispetto ai topi normali ed era aumentata da DA-1241 o semaglutide da soli. È interessante notare che la loro terapia combinata ha ripristinato completamente l'espressione genica di Hhip.

Inoltre, l'espressione delle citochine infiammatorie (Tnfa, IL1b, Ccl2, Cxcl10) è stata significativamente ridotta da ciascuna monoterapia, mentre il trattamento combinato ha ridotto l'espressione genica di Tnfa e Cxcl10 più della monoterapia. Questi dati indicano che anche lo stato di infiammazione del fegato è migliorato. DA-1241 è un nuovo agonista del recettore accoppiato alla proteina G 119 (GPR119) con possibilità di sviluppo come terapia autonoma e/o combinata per la MASH e il diabete di tipo 2 (T2D).

L'agonismo del GPR119 nell'intestino promuove il rilascio di peptidi intestinali chiave GLP-1, GIP e PYY. Questi peptidi svolgono un ulteriore ruolo nel metabolismo del glucosio, nel metabolismo lipidico e nella perdita di peso. DA-1241 ha effetti benefici sul glucosio, sul profilo lipidico e sull'infiammazione epatica, supportati da un'efficacia potenziale dimostrata durante gli studi preclinici in vivo.

Il potenziale terapeutico di DA-1241 è stato dimostrato in molteplici modelli animali preclinici di MASH e T2D, dove DA-1241 ha ridotto la steatosi epatica, l'infiammazione, la fibrosi e ha migliorato il controllo del glucosio. Inoltre, negli studi di Fase 1a e 1b, DA-1241 è stato ben tollerato sia nei volontari sani che in quelli con T2DM.