Paradigm Biopharmaceuticals Ltd. annuncia il successo dell'endpoint primario nello studio di fase 2. Paradigm sta valutando una serie di endpoint chiave secondari ed esplorativi nello studio clinico di fase 2 PARA_OA_008, tra cui: la correlazione tra i cambiamenti dei biomarcatori del liquido sinoviale e gli esiti clinici; i cambiamenti di uno o più biomarcatori del liquido sinoviale dal basale a 6 mesi; i cambiamenti del dolore, della funzione, della rigidità e dell'impressione globale di cambiamento del paziente (PGIC) WOMAC dal basale a determinati punti temporali; e i cambiamenti della risonanza magnetica dell'osso e dell'articolazione. Ai partecipanti allo studio è stato chiesto di fornire i punteggi del dolore al basale, utilizzando l'indice di osteoartrite WOMAC.

Dopo che i pazienti hanno iniziato il trattamento, i loro punteggi del dolore sono stati misurati in punti temporali predeterminati, dal giorno 11 fino a 12 mesi, con il giorno 56 come punto finale predeterminato per la valutazione WOMAC. In Para_OA_008, la variazione percentuale media rispetto al basale del dolore WOMAC è del 50% rispetto al 30%, p=0,05 per iPPS bisettimanale e placebo, rispettivamente. La variazione percentuale media rispetto al basale della funzione WOMAC è del 50% rispetto al 25%, p=0,017 per iPPS bisettimanale rispetto al placebo, rispettivamente.

L'analisi intermedia degli effetti del trattamento con iPPS sui cani con OA naturale ha identificato tendenze positive. Questo studio in corso consiste in 21 cani di proprietà di clienti di varie razze che si sono presentati all'U-Vet Werribee Animal Hospital, Victoria, Australia, per la valutazione della zoppia. I cani di entrambi i sessi con OA definita radiologicamente e/o clinicamente del ginocchio/fascia (arto posteriore) o del gomito (arto anteriore) sono stati progressivamente selezionati e randomizzati in un rapporto 2:1 a gruppi di trattamento con iPPS o con soluzione salina (placebo), per ottenere un totale di 14 cani trattati con iPPS e 7 di controllo.

Lo studio sull'OA canina mira a confermare il meccanismo d'azione in vivo dell'iPPS e a definire i potenziali risultati di modifica della malattia. I dati chiave ricercati da questo studio sono i cambiamenti rispetto al basale alla settimana 8 e alla settimana 26, per quanto riguarda: i) la funzione articolare misurata dalla percentuale di distribuzione del peso corporeo (BWD%) nell'arto interessato, misurata dal TPI%; ii) i biomarcatori della degenerazione articolare nel liquido sinoviale e nel siero; e iii) i cambiamenti strutturali determinati dai punteggi clinici dell'OA, valutati mediante radiografia e risonanza magnetica.

Le prime osservazioni intermedie in nove cani osteoartritici che hanno ricevuto iPPS sottocutaneo alla dose di 3 mg/kg (dose equivalente umana di 1,7 mg/kg) settimanalmente per 6 settimane hanno dimostrato quanto segue: i) Sette dei nove cani trattati con iPPS hanno avuto un miglioramento clinicamente significativo nell'arto colpito, misurato dal TPI% alla settimana 8 rispetto al basale. ii) È stata osservata una variazione percentuale media (miglioramento) dal basale nel TPI% del 10,08% per l'arto posteriore affetto (n=5) e del 5,6% per l'arto anteriore affetto (n=4). Un aumento medio del 5% nella TPI% è considerato un miglioramento clinicamente significativo (16,17).

iii) I cani hanno dimostrato una risposta al trattamento con iPPS con cambiamenti nei biomarcatori di degradazione della cartilagine nel liquido sinoviale. I livelli di neoepitopo della degradazione dell'aggregazione (ARG), l'equivalente canino dell'ARGS umano, sono stati ridotti nell'articolazione sinoviale di 3/4 cani trattati con iPPS. Questi risultati supportano la MoA in vivo, poiché l'iPPS inibisce l'enzima ADAMTS-5, che degrada l'aggrecano nella cartilagine per produrre ARG (18).

Inoltre, è noto che la degradazione della matrice cartilaginea rilascia acido ialuronico (HA) nel liquido sinoviale nell'OA (19). In questo studio, 4/4 cani presentavano livelli ridotti di HA dopo il trattamento con iPPS. iv) L'analisi dei biomarcatori sierici ha dimostrato che 3/6 cani presentavano una riduzione dell'ARG sierica e 5/9 cani avevano una riduzione dell'HA sierica, a sostegno dell'effetto dell'iPPS su questi biomarcatori osservati nel liquido sinoviale.

Inoltre, nel siero, è stato dimostrato che 7/9 cani trattati con iPPS hanno risposto al trattamento con livelli ridotti di C3M (un frammento di degradazione del collagene di tipo III), 6/9 cani avevano livelli ridotti di CTX-I (un frammento di degradazione del collagene di tipo I) e 4/9 cani avevano livelli ridotti di CTX-II (un prodotto di degradazione del collagene di tipo II) (20).